---
title: "Униполярная депрессия у взрослых — исследовательское и нестандарт"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Униполярная депрессия у взрослых — исследовательское и нестандарт


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Майкл Гитлин, доктор медицины Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Униполярная депрессия очень распространена и может привести к инвалидизации. Кроме того, лечение униполярной большой депрессии часто оказывается неуспешным. Проспективное наблюдательное исследование изначально лечило 2876 амбулаторных пациентов полными дозами циталопрама до 14 недель и показало, что ремиссия наступила только у 33 процентов [1]. С каждым последующим испытанием скорость ремиссии постепенно снижалась [2].

Когда депрессия реагирует на лечение, она часто повторяется. После восстановления после одного серьёзного депрессивного эпизода предполагаемая частота рецидивов за два года превышает 40 процентов; После двух эпизодов риск рецидива в течение пяти лет составляет примерно 75 процентов [3].

В результате многие методы лечения депрессии были исследованы, но не получили широкого распространения, отчасти из-за ограниченных доказательств их эффективности, безопасности и переносимости, а также отсутствия одобрения регуляторов. В этой теме рассматриваются доказательства использования этих нестандартных методов лечения, которые могут применяться у пациентов, не реагирующей на стандартное лечение резистентной депрессии.

Общие принципы и прогноз начального лечения депрессии обсуждаются отдельно, как и выбор терапии для начального лечения депрессии и доказательства эффективности стандартных методов, а также доказательства стандартных методов лечения, используемых для первоначального лечения депрессии у пациентов первичной медико-санитарной помощи и у пациентов с общими медицинскими заболеваниями. Также отдельно обсуждаются непрерывное и поддерживающее лечение тяжёлой депрессии, лечение резистентной депрессии, а также клинические проявления и диагностика депрессии.

● (См.  «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

● (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

● (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагностика».)

● (См.  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

ОБЗОР —

Методы лечения униполярной большой депрессии, обсуждаемые в этой теме, обычно не применяются из-за ограниченных доказательств их эффективности, безопасности и переносимости. Для некоторых методов лечения доказательства эффективности непоследовательны, поэтому одни исследования указывают на эффективность, а другие — нет. Несколько терапий были исследованы в небольших выборках или только в одном исследовании, и результаты необходимо воспроизвести до того, как они станут стандартными методами лечения. В некоторых исследованиях проблемные методы включают анализ завершающих исследований (в соответствии с протокольным анализом), что может потенциально повлиять на результаты, вместо анализа всех рандомизированных пациентов (с намерением лечения анализа). Ещё одним ограничением является отсутствие более длительных (например, >8 недель) испытаний для оценки пользы и рисков; Поддерживающее лечение обычно включает режим, который достигает ремиссии. В некоторых случаях методы лечения не имеют регуляторного одобрения и доступны только через исследовательский протокол.

Для униполярных эпизодов большой депрессии, которые сильно устойчивы к многим методам лечения, могут быть оправданы исследовательские и нестандартные подходы, вместо дальнейших исследований со стандартными методами, которые могут оказаться бесполезными [4]. Например, исследовательские методы лечения могут быть интересны пациентам, которые не реагируют или не переносят, либо отказываются от следующих стандартных методов лечения:

●Антидепрессанты — несколько исследований (например, от трёх до шести) с разными препаратами и классами, включая старые препараты, такие как трициклики или ингибиторы моноаминоксидазы

●Вспомогательные препараты — Множество исследований (например, от двух до четырёх), которые сочетают антидепрессанты с различными дополнительными препаратами, такими как антипсихотики второго поколения, литий, кетамин/эскетамин, трийодотиронин или второй антидепрессант

●Адъюнктивная психотерапия — как минимум одно исследование, проведённое совместно с фармакотерапией

●Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция — как минимум один курс (например, 20–30 процедур)

●Электроконвульсивная терапия (ЭСТ) – Как минимум один курс (например, 6–12 процедур), включающий двустороннюю установку электродов, если пациенты изначально не улучшаются при одностороннем правом ЭСТ

Исследовательское и нестандартное лечение включает дополнительные и альтернативные методы, такие как пищевые добавки и травяные препараты, а также практики, такие как акупунктура, массаж, медитация и йога [5]. Эти терапии служат дополнениями или альтернативами стандартным (традиционным) вмешательствам. Среди этих терапий — нутрицевтики (продукты на основе питательных веществ) и фитоцевтики (растительные продукты). Лечение, сочетающее стандартную и комплементарную терапию, называется интегративной медициной [5,6]. Дополнительная информация о комплементарной и альтернативной медицине доступна через Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья США, который входит в состав Национальных институтов здоровья.

Использование комплементарной и альтернативной медицины для лечения депрессии, по-видимому, является распространённым [7]. Национально репрезентативный опрос в США показал, что среди людей с самосообщающим депрессией примерно 50 процентов за последний год использовали комплементарную и альтернативную терапию [8]. Среди пациентов, обращающихся у обычного специалиста, две трети также использовали комплементарную и альтернативную терапию.

Назначенные лекарства и комплементарные/альтернативные методы лечения различаются по нескольким причинам:

●Лекарства проходят строгий процесс для получения одобрения регулирующими органами, такими как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейское агентство по лекарственным средствам, для получения конкретных показаний. В отличие от этого, нестандартные методы лечения — нет.

●Контроля качества эффективности назначенных лекарств для нестандартных методов лечения отсутствует, что приводит к заметной вариативности действия между производителями одних и тех же нутрицевтиков и фитоцевтиков. Это снижает полезность этих агентов.

●Комплементарные/альтернативные методы лечения обычно имеют меньшую нагрузку на побочные эффекты по сравнению с назначенными препаратами.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ПОЛЕЗНЫМИ

Препараты, которые могут быть полезными — Исследовательские и нестандартные препараты, которые могут быть полезными, перечислены ниже в алфавитном порядке.

Ботулотоксин — рандомизированные исследования показывают, что дополнительный ботулинический токсин может быть полезен пациентам с униполярной большой депрессией, но при этом потеря ослепления из-за воздействия препарата на мышцы лицаes распространён [9,10]. Объединенный анализ данных отдельных пациентов из трёх рандомизированных исследований (всего n = 134 пациента), каждое длительностью шесть недель, сравнивал онаботулинумтоксин A (29 единиц для женщин или 40 единиц для мужчин) с плацебо [11]. На начальном этапе антидепрессанты назначались 64 процентам пациентов; Онаботулинумтоксин A и плацебо были введены за один сеанс в глабеллярные мышцы лба. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших активное лечение, чем плацебо (31 против 7 процентов), и побочные эффекты для обеих групп были сопоставимы. Однако исследователи признали сложность ослепления пациентов и оценщиков результатов.

Целекоксиб — Многочисленные метаанализы рандомизированных исследований показывают, что целекоксиб, противовоспалительный препарат, способен смягчать депрессивные синдромы [12-14]. Например, мета-анализ 10 исследований, продолжавшихся шесть недель или год, сравнивал целекоксиб (200 или 400 мг в день) с плацебо у 2750 пациентов с тяжелой депрессией или депрессивными симптомами; Исследовательские препараты использовались в качестве монотерапии или дополнительной терапии (обычно с селективным ингибитором обратного захвата серотонина [СИОЗС]) [15]. Улучшение было более сильным при применении целекоксиба, а клинический эффект был небольшим или умеренным; Кроме того, неблагоприятные воздействия на желудочно-кишечно-кишечно-кишечный тракт были сопоставимы с целекоксибом и плацебо. Однако гетерогенность пользы между исследованиями была высокой, как и риск смещения.

Некоторые клиницисты рекомендуют использовать противовоспалительные препараты, такие как целекоксиб , для пациентов с признаками усиленного воспаления, что подтверждается повышенным уровнем воспалительных биомаркеров, таких как белок-реактивный C, наиболее часто наблюдаемый предиктор [16]. (См.  раздел «Униполярная депрессия: нейробиология», раздел «Воспаление».)

Дополнительная информация о воспалении при униполярной депрессии обсуждается в других источниках. (См.  раздел «Униполярная депрессия: нейробиология», раздел «Воспаление».)

Ингибиторы цитокинов — Ингибиторы цитокинов являются противовоспалительными препаратами, которые могут быть полезны при депрессивных синдромах [17]. Мета-анализ восьми рандомизированных исследований сравнивал ингибиторы цитокинов с плацебо в течение 12 или 52 недель у пациентов с депрессивными симптомами (n>3300) [14]. Активные методы лечения включали адалимумаб, иксекизумаб или метотрексат; Почти у всех пациентов были соматические сопутствующие заболевания, такие как псориаз или ревматоидный артрит, и они проходили исследовательское лечение в виде монотерапии. Улучшение депрессии было преимущественным при использовании ингибиторов цитокинов, а клинический эффект был умеренным. Однако гетерогенность между исследованиями была великой, и анализ не уточнил, независимо ли улучшение депрессии от улучшения соматической заболеваемости.

Глюкокортикоиды — глюкокортикоиды — это противовоспалительные препараты, которые могут временно помочь при депрессии, устойчивой к лечению [17]. Мета-анализ двух исследований сравнивал кортикостероиды (кортикотропин-рилизинг-гормон, дексаметазон или гидрокортизон) как дополнительное лечение в течение двух-четырёх дней у 59 пациентов с униполярной большой депрессией [14]. Улучшение было лучшим при применении глюкокортикоидов, а клинический эффект был значительным. Однако длительное применение глюкокортикоидов связано с серьёзными потенциальными побочными эффектами и токсичностью, и его следует избегать.

Закись азота — закись азота — это клинически доступный антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (аналогичный кетамину) и стандартный анестетик, который, возможно, может помочь пациентам с депрессией, устойчивой к лечению. Мета-анализ двух рандомизированных исследований показал быструю эффективность по сравнению с контрольным условием (либо азот плюс кислород, либо только кислород) [18]. Последующее рандомизированное исследование также показало быструю эффективность в лечении депрессии [19]. Однако результаты были относительно короткими, и большинство испытуемых точно угадывали своё лечение, что ставило под сомнение ослепление пациентов. Кроме того, закись азота может злоупотреблять из-за своих опьяняющих свойств, а долгосрочные преимущества и токсичность закиси азота неизвестны.

Псилоцибин — Псилоцибин — это исследуемый психоделический препарат, синтезируемый или полученный из определённого рода грибов и оказывающий значительное воздействие на восприятие и сознание (например, галлюцинации) [20]. Использование псилоцибина обычно сопровождается поддерживающими подготовительными и послелекарственными «интегративными» сессиями [20-24].

В четырёх рандомизированных исследованиях большинство пациентов имели анамнез рецидивирующей депрессии и не отреагировали как минимум на два антидепрессанта во время текущего депрессивного эпизода [25-28]. Критерии исключения включали анамнез психоза, серьёзную попытку суицида, расстройство, связанное с употреблением психовеществ, и сопутствующую психопатологию, которая могла нарушать терапевтический союз между пациентом и исследуемым клиницистами (например, пограничное расстройство личности). Псилоцибин вводился в контролируемых условиях вместе с психологической помощью, включавшей подготовку к приему псилоцибина, поддержку во время визитов и последующие интеграционные сессии для обсуждения опыта псилоцибина. Сеансы лечения, во время которых вводился псилоцибин, длились от 4 до 10 часов. Одно из ограничений заключается в том, что ослепить пациентов к лечению психоделиками сложно.

Четыре исследования, длившие от 6 до 12 недель, каждое показало, что одна или две дозы псилоцибина (примерно 25 мг) плюс поддерживающая психотерапия могут быть эффективными [25-28]. Кроме того, мета-анализ трёх исследований показал, что псилоцибин эффективен в лечении депрессии как минимум до 15-го дня, а оптимальные эффекты наблюдаются при дозе 25 мг [29]. Наиболее распространёнными побочными эффектами псилоцибина были головная боль и тошнота.

Другие детали методов и результатов двух относительно крупных рандомизированных исследований следующие:

●Шестинедельное исследование сравнивало одну дозу псилоцибина (25 мг) с ниацином (100 мг) у 104 пациентов [28]. Улучшение было более сильным с помощью псилоцибина, чем ниацина, уже на 8-й день и сохранялось до 43-го дня. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов с псилоцибином, чем с ниацином (42 против 11 процентов). Кроме того, профессиональные, социальные и семейные функции улучшились при активном лечении, как и тревожность и качество жизни.

Побочные эффекты наблюдались у большего числа пациентов с псилоцибином, чем с ниацином (76 против 30 процентов). Пассивные суицидальные мысли в группах псилоцибина и ниацина увеличились у одного и пяти пациентов; Суицидальных или несуицидальных самоповреждений не происходило.

●Другое испытание присваивало 158 патиНТС на одну дозу псилоцибина по 25 мг или 1 мг [27]. Улучшение было более выраженным при дозе 25 мг, а ответ наблюдался у вдвое большего числа пациентов с дозой 25 мг, чем у 1 мг на 3-й неделе (37 и 18 процентов) и на 12-й неделе (20 и 10 процентов).

Однако серьёзные побочные события включали следующие:

•К третьей неделе, в группе 25 мг, у двух пациентов возникли суицидальные мысли, а у двух других — несуицидальные самоповреждения; В группе 1 мг серьёзных побочных эффектов не выявлено.

•После 3-й недели и до 12-й недели, в группе 25 мг, у трёх пациентов наблюдалось суицидальное поведение; В группе с 1 мг у одного пациента произошла несуицидальная самоповреждения.

Эти побочные события возникли несмотря на исключение пациентов с высоким риском суицида на начальном этапе.

Другие рандомизированные исследования показали, что псилоцибин может быть эффективен при депрессивных синдромах у пациентов с опасным для жизни раком. (См.  раздел «Оценка и лечение депрессии в паллиативной помощи», раздел «Психотерапия с помощью псилоцибина».)

Механизм действия псилоцибина может включать его прямое агонистическое воздействие на серотониновые рецепторы 2A [23]. Другая гипотеза заключается в том, что препарат нарушает цепи, лежащие в основе дезадаптивных мыслей о вине и размышлений о собственных недостатках [21].

Мы рассматриваем псилоцибин как исследовательское вмешательство при депрессии, устойчивой к лечению. Хотя психиатры в Австралии могут зарегистрироваться для назначения препарата, ограничение использования псилоцибина зарегистрированными клиническими испытаниями соответствует практическим рекомендациям [23,30]. Будущие исследования псилоцибина также должны учитывать сложную проблему ослепления и жёсткие критерии исключения, ограничивающие обобщаемость результатов.

Шафран — шафран, специя, полученная из *растения Crocus sativus L*, сравнивался с плацебо и с СИОЗС при депрессии и может обладать антидепрессантной эффективностью с относительно небольшими побочными эффектами [31,32]. Мета-анализ не показал разницы в эффективности между шафраном и СИОЗС [32]. Терапевтический эффект шафрана может быть связан с сочетанием просеротонинергической активности и антиоксидантных/противовоспалительных эффектов.

Скополамин — Исследования внутривенной монотерапии скополамином показывают, что препарат обладает антидепрессантным действием, а также может быть полезно дополнение со скополамином [33,34]. Например, шестинедельное рандомизированное исследование сравнивало пероральный скополамин (0,5 мг на два раза в день) с плацебо у 40 пациентов с тяжелой депрессией, лечившихся циталопрамом (40 мг в день) [35]. Критерии исключения включали когнитивные нарушения, узкоугольную глаукому и гипертрофию простаты; Все пациенты прошли осмотр глаз, а все мужчины в возрасте >40 лет — цифровой ректальный осмотр перед регистрацией. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших скополамин, чем плацебо (65 против 20 процентов). Однако скополамин вызывал более высокую частоту затуманенности зрения, головокружения и сухости во рту.

Статины — Сочетание статинов с антидепрессантами может быть эффективным для лечения униполярной большой депрессии [36]:

●Два отдельных мета-анализа тех же трёх рандомизированных исследований продолжительностью от 6 до 12 недель сравнивали статины с плацебо у 165 пациентов, получавших СИОЗС [37,38]. Улучшение было более заметным при применении статинов, чем при плацебо, а клинический эффект был умеренным или сильным. Кроме того, профиль безопасности статинов и плацебо был сопоставим.

●Другой мета-анализ включал семь исследований, дливших от шести недель до четырёх лет, на 1576 пациентах; Улучшение депрессии было выше при использовании статинов, чем при использовании плацебо, а эффект был небольшим или умеренным [14].

●Два последующих исследования, изучавшие влияние статинов по сравнению с плацебо в качестве дополнения к антидепрессантам, дали противоречивые результаты; Аторвастатин продемонстрировал эффективность при тяжёлой депрессии [39], тогда как симвастатин был неэффективен при лечении пациентов с тяжёлой депрессией и ожирением [40]. Неизвестно, отражают ли эти результаты негативное влияние ожирения на реакцию на статины или дифференцированный ответ на разные статины.

Информация о назначениях и возможных побочных эффектах статинов обсуждается отдельно. (См.  «Статины: действия, побочные эффекты и применение».)

Зуранолон — Зуранолон может быть эффективен при тяжёлой депрессии и, по-видимому, начинает действовать довольно быстро. Мета-анализ четырёх рандомизированных исследований (n>1300) показал, что ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших зуранолон, чем плацебо (отношение шансов 1,6, 95% ДИ 1,1-2,4) [41]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо в обеих группах.

Другие рандомизированные исследования показали, что зуранолон может помочь пациентам с послеродовой депрессией. (См.  «Тяжёлая послеродовая униполярная большая депрессия: лечение».)

Нейромодуляция

●**Неинвазивная нейромодуляция** – Экспериментальные неинвазивные нейромодуляционные процедуры, использующие электрический ток или магнитное поле для стимуляции центральной нервной системы, могут быть полезны при депрессии, устойчивой к лечению. (См.  раздел «Униполярная депрессия у взрослых: обзор процедур нейромодуляции», раздел «Неинвазивные нейромодуляционные терапии».)

●**Инвазивная/хирургическая нейромодуляция** — пациенты с тяжёлой, неизлечимой и недееспособной униполярной большой депрессией, которая не реагирует на многочисленные (например, 7–10) стандартных методов терапии и сохраняется годами (например, ≥2–5), могут считаться кандидатами для исследовательских нейрохирургических вмешательств без высококачественных данных об эффективности. Наиболее широко изученным хирургическим вмешательством является глубокая стимуляция мозга; Менее распространённым инвазивным подходом является прямая кортикальная стимуляция. Инвазивные процедуры следует проводить только в третичных реферальных центрах, которые проводят исследования и обеспечивают тщательный контроль для обеспечения необходимости процедуры. Эффективность, безопасность и побочные эффекты экспериментальных инвазивных/хирургических нейромодуляционных процедур обсуждаются отдельно. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: лечение с помощью хирургических подходов».)

Дополнительные альтернативные и интегративные методы лечения, которые могут быть полезны

Добавки с карнитином — Добавки карнитина — это пищевые добавки, полученные из аминокислот и полезные для лечения униполярной депрессии. Мета-анализ девяти рандомизированных исследований сравнивал добавки карнитина с плацебо у 467 пациентов с депрессивными синдромами, которые были основным показанием или вторичным показанием у пациентов с фибромиалгией, мигренью или минимальной печеночной энцефалопатией [42]. Добавки с карнитином (чаще всего 3 г в день) и плацебо назначались в качестве монотерапии большинству пациентов или как дополнительное лечение антидепрессантами. Медианная продолжительность лечения составляла восемь недель. Улучшение депрессии было выше при использовании добавок карнитина, чем при плацебо, и клинический эффект был значительным. Кроме того, риск побочных эффектов в обеих группах был сопоставим. Однако несоответствие между исследованиями было значительным, и имелись признаки смещения публикаций.

Дополнительная информация о добавках с карнитином доступна в Национальном институте здоровья США: Офис диетических добавок.

Хронотерапия — Хронотерапия сочетает как минимум два из следующих факторов: лишение сна, ярко-световая терапия и продвижение фазы сна. Лишение сна подразумевает лишение пациентов нормального сна — либо всю ночь, либо вторую половину ночи. Ярко-световая терапия (или фототерапия) — это стандартное лечение сезонного аффективного расстройства, которое также показало свою эффективность в лечении людей с несезонной большой депрессией. Переход фазы сна включает ложение спать и пробуждение раньше обычного. Каждый компонент хронотерапии применяется в течение разного времени. Существует гипотеза, что хронотерапия сбрасывает и стабилизирует циркадные ритмы, синхронизируя внутренние циркадные ритмы с циклом света и темноты окружающей среды [43].

Согласно рандомизированным исследованиям, хронотерапия может быть полезным дополнением для краткосрочного лечения депрессии. Мета-анализ четырёх исследований сравнивал хронотерапию (лишение сна плюс яркую световую терапию) с контролирующими состояниями (физические упражнения, тусклый свет или обычный уход) у 202 пациентов с депрессивными синдромами, проходящих фармакотерапию [43]. Улучшение депрессии на 5–7-й день было более заметным при хронотерапии, чем в контрольных состояниях, а клинический эффект был умеренным или значительным. Однако неясно, принесло ли лишение сна дополнительную пользу яркой световой терапии, которая, по-видимому, полезна как монотерапия. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: лечение с помощью дополнительных вмешательств», раздел «Яркая световая терапия».)

Если недосып используется как монотерапия при депрессии, его преимущества временны, так что усиление симптомов депрессии обычно повторяется после полноценной ночи сна.

Креатин — Сочетание креатина с антидепрессантом может быть полезно в краткосрочном лечении депрессии:

●Восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало креатин моногидрат (5 г в день) и эсциталопрам (10–20 мг в день) с плацебо плюс эсциталопрам у 52 женщин с униполярной большой депрессией [44]. Критерии исключения включали сопутствующее заболевание почек и уровни креатинина в сыворотке, превышающие норму (>1,1 мг/дл). Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших креатин, чем плацебо (52 против 26 процентов). Уровни азота в сыворотке и мочевины в крови находились в пределах нормы во время исследования.

●Последующее восьминедельное исследование (n = 100 пациентов с депрессией) показало, что улучшение было выше при терапии креатином 5 г в день плюс когнитивно-поведенческой терапии, чем при плацебо плюс когнитивно-поведенческой терапии [45].

В обоих исследованиях побочные эффекты с креатином и плацебо были сопоставимы.

Дополнительная информация о креатине доступна в Национальном институте здоровья США: Офис диетических добавок.

Производные фолата — Хотя данные указывают на то, что производные фолата метилфолат и S-аденозилметионин (SAMe) могут быть полезны при униполярной депрессии, несколько рандомизированных исследований показывают, что фолат (фолиевая кислота) не является эффективным. (См. раздел «Комплементарные и альтернативные методы лечения » ниже.)

Метилфолат — Адъюнктивный метилфолат, это форма фолата, проходящая через гематоэнцефалический барьер, может быть эффективен при депрессии, устойчивой к лечению [46]. Мета-анализ двух небольших рандомизированных исследований сравнивал метилфолат (15 мг/день) с плацебо в качестве дополнительного лечения у 99 пациентов с униполярной депрессией, которые не реагировали на антидепрессант (например, СИОЗС) [47]. Улучшение было более заметным при активном препарате, а клинический эффект был умеренным или сильным. Использование метилфолата при депрессии соответствует нескольким практическим рекомендациям [5,48,49].

S-аденозилметионин — SAMe — это метаболит фолата, который способствует синтезу нейромедиаторов (включая дофамин, норадреналин и серотонин) и доступен в США без рецепта в качестве пищевой добавки [50]. Неясно, полезна ли SAMe при униполярной большой депрессии из-за отсутствия качественных доказательств, подтверждающих его использование [50]. Тем не менее, несколько практических рекомендаций рекомендовали SAMe в качестве дополнительного лечения униполярной депрессии [5,48,49].

Доказательства в пользу применения SAMe включают шестинедельное рандомизированное исследование, в котором сравнивали дополнительный SAMe (800 мг дважды в день) с плацебо у 73 пациентов с униполярной большой депрессией, которые не потерпели лечение СИОЗС или ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина; ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших SAMe (26 против 12 процентов) [51]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было численно меньшим при SAMe, чем при плацебо (5 против 9 процентов).

Однако другие рандомизированные исследования, оценивавшие SAMe на наличие депрессии, дали результаты, которые трудно интерпретировать из-за методологических проблем. Например:

●12-недельное рандомизированное исследование с участием 189 пациентов показало, что ответ на SAMe (1600–3200 мг/день), эсциталопрам (10–20 мг/день) или плацебо был сопоставим [52]. Эти результаты сделали исследование неудачным, учитывая, что эсциталопрам является хорошо зарекомендовавшим себя антидепрессантом благодаря его эффективности в нескольких исследованиях [53].

●Мета-анализ четырёх рандомизированных исследований (n = 619 пациентов с депрессией) показал, что улучшение сопоставимо с SAMe или имипрамином; Однако в испытаниях не было плацебо-группы для калибровки результатов [50].

Общая информация о SAMe доступна в Офисе диетических добавок Национального института здоровья США и Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья.

Глициризиновая кислота — глицирризиновая кислота — это травяной экстракт, который может ускорять реакцию на начальное лечение депрессии. Четырёхнедельное рандомизированное исследование сравнивало глицирризовую кислоту (150 мг три раза в день) плюс эсциталопрам (5–20 мг/день) с плацебо плюс эсциталопрам у пациентов с униполярной большой депрессией (n = 56) [54]. Ответ наблюдался у большего числа пациентов, получавших адъюнктивную глицирризовую кислоту, чем плацебо (67 против 38 процентов). Кроме того, частота побочных событий в двух группах была сопоставимой.

Медитация — Медитация может быть полезной как дополнительное лечение депрессии, устойчивой к лечению [55]. Восьминедельное открытое рандомизированное исследование сравнивало дополнительную медитацию с контрольным состоянием в листе ожидания (n = 25) у пациентов с униполярной большой депрессией, которые не реагировали как минимум на восемь недель лечения антидепрессантами [56]. Медитационное вмешательство представляло собой групповую программу, включавшую дыхательные упражнения, позы йоги и сидячую медитацию; Программа требовала 3,5 часа в день в первую неделю и 2 часа в день в оставшиеся семь недель. Дополнительная медитация способствовала большему улучшению депрессии и хорошо переносилась.

Медитация является компонентом когнитивной терапии, основанной на осознанности, которая является стандартным методом лечения, сочетающим клиническое применение медитации осознанности с элементами когнитивно-поведенческой терапии. (См.  «Униполярная большая депрессия: лечение с помощью когнитивной терапии на основе осознанности».)

Музыкальная терапия — Музыкальная терапия включает регулярные встречи с терапевтом, который использует музыку для помощи пациентам в обработке и выражении своих чувств и переживаний [57]. Вмешательство может проводиться как индивидуально, так и в групповом формате и включает активные методы (композиционные, импровизационные или творческие), при которых пациенты создают музыку, и рецептивные методы, при которых пациенты слушают музыку.

Доказательства, указывающие на полезность дополнительной музыкотерапии, включают мета-анализ трёх открытых рандомизированных исследований и одно проспективное контролируемое наблюдательное исследование, сравнивающее музыкальную терапию вместе с обычной помощью (например, антидепрессантов и психотерапию) с обычным лечением только у 219 пациентов с униполярной депрессией [57]. Музыкальная терапия включала от 12 до 48 сеансов, проводившихся в течение шести недель — трёх месяцев. Улучшение наблюдалось выше у пациентов, проходивших музыкальную терапию, и клиническая польза была значительной.

N-ацетилцистеин — N-ацетилцистеин получается из аминокислоты цистеина, доступен без рецепта и может быть полезен при устойчивой к лечению депрессии [58]. 12-недельное рандомизированное исследование сравнивало N-ацетилцистеин (1000 мг дважды в день) с плацебо в качестве дополнительного лечения у 252 пациентов с униполярной большой депрессией [59]. Улучшение на 12-й неделе было сопоставимо для обеих групп, но последующие оценки на 16-й неделе показали, что ответ наблюдался у большего числа пациентов, получивших дополнительный N-ацетилцистеин, чем плацебо (37 против 25 процентов). Неблагоприятные жалобы на желудочно-кишечный и опорно-двигательный аппарат были более выражены при наличии N-ацетилцистеина.

Омега-3 жирные кислоты — Омега-3 жирные кислоты (n-3 полиненасыщенные жирные кислоты), которые содержатся в высоких концентрациях у некоторых «масляных» видов рыб, могут быть полезны в качестве дополнительной терапии при униполярной большой депрессии [60,61]. Пациентам, лечащимся омега-3 жирными кислотами, мы рекомендуем назначить одну из наиболее изученных формул [5,61,62]:

●Чистая эйкозапентаеновая кислота 1–2 г в день

●Эйкозапентаеновая кислота 1–2 г в день плюс докозагексаеновая кислота, в соотношении более 2:1

Начальная доза эйкозапентаеновой кислоты составляет 1 г/день [61]. Для пациентов, которые переносят препарат, но не реагируют удовлетворительно после двух-четырёх недель, дозу увеличивают до 2 г в день. Адекватное испытание острого лечения длится не менее восьми недель; Рандомизированные испытания длились до 16 недель.

Омега-3 жирные кислоты, как правило, хорошо переносятся и несут небольшой риск серьёзных побочных эффектов [61,62]. Наиболее распространённые лёгкие побочные эффекты включают отрыжку, рыбный послевкусие, тошноту, кворит и кожные высыпания. Однако пациенты, получающие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты (или значительно увеличивающие содержание омега-3 жирных кислот в рационе) вместе с антикоагулянтом, следует следить за признаками и симптомами кровотечения или чрезмерных синяков [5,62]. Специфические взаимодействия омега-3 жирных кислот с другими лекарствами могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Доказательства в пользу увеличения антидепрессантов омега-3 жирными кислотами (особенно эйкозапентаеновой кислотой) при униполярной депрессии включают несколько мета-анализов рандомизированных исследований [58,61-64]. В различных мета-анализах основные результаты включают следующее:

●Улучшение наблюдается выше при использовании омега-3 жирных кислот, чем при плацебо, а клиническая польза обычно умеренная [65-68].

●Омега-3 жирные кислоты эффективны в сочетании с антидепрессантами, но не в качестве монотерапии [65,67,68].

●Формулы чистой или преимущественно эйкозапентаеновой кислоты эффективны, тогда как составы чистой или преимущественно докозагексаеновой кислоты не эффективны [65,67,68]. Кроме того, существует доза-ответная связь с эйкозапентаеновой кислотой.

●Исходная тяжесть депрессии не связана с эффективностью [68].

●Польза омега-3 жирных кислот может ограничиваться пациентами без общей медицинской сопутствующей болезни (например, ишемической болезни сердца, диабета или неврологических заболеваний) [66].

Потенциальная ценность и относительная безопасность омега-3 жирных кислот для лечения депрессивных синдромов подчёркиваются их включением в различные практические рекомендации [5,48,61,69].

Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья США и Национальная медицинская библиотека обсуждают использование омега-жирных кислот, включая их применение при депрессии.

Информация о пользе, побочных эффектах и безопасности омега-3 жирных кислот для сердечно-сосудистого здоровья обсуждается отдельно. (См.  «Рыбий жир: физиологические эффекты и применение».)

Пробиотики — пробиотики — это живые микроорганизмы, такие как бактерии и дрожжи. Мета-анализы небольших рандомизированных исследований показали, что пробиотики обычно эффективны в лечении депрессии при назначении монотерапии или в качестве дополнительного лечения [70-72]. Наиболее часто назначаемые эффективными штаммами являются lactobacillus и bifidobacterium [72]. Эффективность может варьироваться в зависимости от подгруппы; Неясно, отражает ли это различия в микробиомах в зависимости от питания или других факторов [71]. Побочные эффекты в группе пробиотов обычно лёгкие.

Дополнительная информация о пробиотиках доступна в Национальном центре комплементарного и интегративного здоровья США и Национальных институтах здоровья: Офис диетических добавок.

Зверобой — Для пациентов с униполярной большой депрессией зверобой (экстракты растения *Hypericum perforatum*) оказывается полезным. Тем не менее, мы рекомендуем **клиницистам не** назначать его. Препараты препарата различаются по эффективности и не стандартизированы, правильная доза зверобого неясна, неизвестно, подходит ли препарат для пациентов с тяжёлой депрессией, а активный компонент неизвестен [73-76]. Препараты зверобая часто бывают низкого качества или подделаны другими *видами Hypericum* и пищевыми красителями. Кроме того, максимальная продолжительность лечения в рандомизированных исследованиях составляет 12 недель, поэтому сохраняющаяся степень действия препарата неизвестна. Избегание зверобая при начальном лечении большой депрессии соответствует практическим рекомендациям Американской психиатрической ассоциации, Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров и Национального института здравоохранения и клинического совершенства Великобритании [69,73-75]. Тем не менее, другие рекомендации по лечению поддерживают зверобой [5,48,77].

Рандомизированные исследования показывают, что зверобой может быть эффективным и относительно хорошо переносится [46]:

●Систематический обзор рандомизированных исследований пришёл к выводу, что эффективность зверобого превосходит плацебо и сопоставима со стандартными антидепрессантами, а переносимость зверобой выше по сравнению со стандартными антидепрессантами; однако интерпретация результатов затруднена, поскольку страна происхождения ассоциировалась с пользой зверобого [78].

●Мета-анализ 27 рандомизированных исследований сравнил зверобой с СИОЗС у пациентов с депрессивным синдромом (n = 3126) и показал, что улучшение, ответ и ремиссия были сопоставимы для обеих групп, тогда как побочные эффекты с зверобой были менее вероятны (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,70-0,84) [79]. Последующий мета-анализ (27 исследований, 3808 пациентов) дал схожие результаты [80].

Зверобой потенциально может вызывать серьёзные взаимодействия лекарственных препаратов [81]. Например, зверобой, по-видимому, индуцирует метаболизм других препаратов (например, антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антиретровирусных, иммунодепрессантов и гормональных контрацептивов) с помощью печёночных ферментов CYP3A4. Также одновременное использование зверобого с СИОЗС может вызвать серотониновый синдром [46,69]. Специфические взаимодействия зверобая с другими лекарствами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Дополнительная информация о зверобобое обсуждается отдельно. (См.  «Клиническое применение зверобо».)

Веб-сайт Национального центра комплементарного и интегративного здоровья США, входящий в состав Национального института здоровья, также обсуждает зверобой и его применение при депрессии.

Гипертермия всего тела — Многочисленные рандомизированные исследования показывают, что нагрев всего тела может облегчить депрессию [82]:

●Рандомизированное исследование сравнило одну сессию гипертермии всего тела с фиктивным состоянием у 29 пациентов с униполярной большой депрессией, которых затем наблюдали до шести недель [83]. В ходе исследования не разрешались ни антидепрессанты, ни психотерапия, и все пациенты в остальном были здоровы с медицинской точки зрения. Гипертермия всего тела была вызвана инфракрасными лампами и нагревательными катушками, которые повышали температуру тела до 38,5°C (101,3°F); средняя продолжительность этого составляла 107 минут. Улучшение было более заметным при гипертермии всего тела, чем при фиктивном состоянии в течение одной недели, и эффект активного лечения сохранялся в течение шести недель. Побочные эффекты для обеих групп были сопоставимы.

●В открытом рандомизированном исследовании продолжительностью восемь недель 36 пациентов с униполярно-депрессивными синдромами случайным образом были распределены в гипертермические ванны или фиктивное контрольное состояние два раза в неделю в течение двух недель [84]. Пациенты, получающие антидепрессанты на начальном уровне, продолжали фармакотерапию в ходе исследования. Во время лечения гипертермическими ваннами пациенты погружали всё тело, кроме головы, в бассейн при температуре 40°C (104°F) на 20–30 минут. Пациентов затем заворачивали в тёплые одеяла с грелками с кипящей водой не менее 30 минут. Контрольное условие заключалось в воздействии зелёного света (<400 люкс) менее 40 минут. На 2-й неделе, после четырёх вмешательств, улучшение депрессии стало более сильным при активном лечении. Однако на 8-й неделе улучшение было сопоставимым в обеих группах.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ, КОТОРЫЕ НЕ КАЖУТСЯ ПОЛЕЗНЫМИ

Медикаменты

●**Бупренорфин**** плюс самидорфан** — Бупренорфин и самидорфан действуют на опиоидные рецепторы. Мета-анализ пяти исследований, обычно длительных от четырёх до шести недель, сравнивал дополнительный бупренорфин плюс самидорфан с плацебо у пациентов, не реагировавших на антидепрессант (n>1200); Эта комбинация не давала преимущества по сравнению с плацебо [85].

●**D-циклосерин** – небольшое шестинедельное рандомизированное исследование у 26 пациентов с униполярной большой депрессией, устойчивыми к антидепрессантам, показало, что улучшение было выше при приёме дополнительного D-циклосерина (1000 мг/день), чем при плацебо [86].**** Однако предыдущее исследование тех же исследователей на 22 пациентах, резистентных к лечению, показало, что меньшая доза адъюнктивного D-циклосерина (250 мг/день) не была полезной [87].

● **Мемантин** – мета-анализ трёх рандомизированных исследований у 92 пациентов с униполярной или биполярной депрессией показал, что вероятность ответа на мемантин (обычно 20 мг/день) или плацебо, как монотерапию, так и в качестве дополнения, была сопоставимой [88].

●**Метирапон** – антиглюкокортикоидный метирапон , по данным пятинедельного рандомизированного исследования среди 143 пациентов, получавших дополнительный метирапон (500 мг дважды в день) или плацебо [89].

● **Миноциклин** — для пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, дополнительный препаратминоциклин не полезен. Мета-анализ семи рандомизированных исследований (n = 368) показал, что улучшение при применении миноциклина и плацебо сопоставимо [90].

●**Пиндолол** – Хотя комбинация пиндолола и антидепрессанта показала эффективность в качестве начального лечения тяжёлой депрессии, польза, по-видимому, уменьшается или исчезает. Два отдельных метаанализа рандомизированных исследований сравнивали пиндолол с плацебо у пациентов с униполярной большой депрессией, которые проходили селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; всего n = 889 пациентов) [91,92]. Оба мета-анализа показали, что в течение двух недель реакция (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) значительно чаще с помощью адъюнктивного пиндолола, чем плацебо. Однако уже через шесть недель преимущество пиндолола в одном мета-анализе было незначительным [91], а в другом исследовании исчезло [92].

● **Пиоглитазон** – мета-анализ двух рандомизированных исследований у 77 пациентов с униполярной большой депрессией показал, что польза антидепрессантов плюс дополнительное лечение пиоглитазоном или плацебо сопоставимо [14].

●******Рилузол** – восьминедельное рандомизированное исследование у 104 пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, показало, что улучшение при применении антидепрессантов плюс адъюнктивного рилузола (50 мг дважды в день) или плацебо было сопоставимо [93].

●**Тестостерон**

•**Мужчины** — для мужчин с депрессией без гипогонадизма, похоже, что экзогенный тестостерон не приносит пользы [94]. Мета-анализ двух рандомизированных исследований (n = 103 депрессивных, эвгонадальных мужчин) сравнил внутримышечный тестостерон с плацебо и показал, что активное лечение не приносит пользы [95].

В последующем мета-анализе 27 рандомизированных исследований, сравнивавших тестостерон с плацебо у 1890 мужчин с депрессией, улучшение наблюдалось выше при применении тестостерона [96]. Тем не менее, некоторые эксперты пришли к выводу, что результаты не поддерживают использование тестостерона для лечения униполярной депрессии, исходя из следующих методологических проблем [94]:

-Многие пациенты проходили испытания без депрессивных расстройств, таких как униполярная большая депрессия или персистирующее депрессивное расстройство (дистимия). Кроме того, гетерогенная популяция пациентов включала мужчин с различными общими медицинскими состояниями, включая гипогонадизм.

-Риск ошибок в базовых исследованиях был высоким или неясным.

-Клиническая польза тестостерона в мета-анализе была небольшой и, возможно, не имела клинического значения.

-Долгосрочная безопасность тестостерона неизвестна.

У мужчин с гипогонадизмом неизвестно, улучшает ли тестостерон при униполярной большой депрессии [94]. (См.  раздел «Лечение мужского гипогонадизма тестостероном», раздел «Настроение и когнитивные способности».)

• **Женщины** — тестостерон, по-видимому, не полезен для женщин с депрессией, устойчивой к лечению. Восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало добавочный низкодозовый тестостероновый крем (в среднем 12 мг/день) с плацебо у женщин с резистентной к лечению униполярной большой депрессией (n = 101); ответ был почти одинаковым в обеих группах (примерно 48 процентов) [97].

Комплементарные и альтернативные методы лечения

●**Каннабис** – При депрессии, устойчивой к лечению, мы рекомендуем пациентам избегать использования растительных и фармацевтических каннабиноидов из-за отсутствия видимой пользы и возможных побочных эффектов и вреда.

Доказательства того, что каннабис не помогает при депрессии, включают систематический обзор и метаанализ 12 рандомизированных исследований, сравнивавших адъювантные каннабиноиды с плацебо у 1656 пациентов с депрессивными синдромами [98]. Основным признаком в каждом исследовании было общее медицинское расстройство, такое как хроническая нераковая боль или рассеянный склероз, при этом депрессия была вторичным признаком. Активное лечение в почти всех испытаниях включало фармацевтический класс дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) в виде дронабинола, набилона или набиксимолов. Во время лечения, которое обычно длилось от 4 до 12 недель, улучшение депрессии было сопоставимо с каннабиноидами и плацебо.

В том же обзоре также были изучены побочные эффекты дополнительных каннабиноидов у пациентов с симптомами депрессии, тревожности, синдрома дефицита внимания и гиперактивности или посттравматического стрессового расстройства [98]. Мета-анализ 10 исследований (n = 1495 пациентов) показал, что побочные эффекты встречаются с каннабиноидами в два раза чаще, чем при использовании плацебо (отношение шансов 2,0, 95% ДИ 1,2-3,3). Кроме того, мета-анализ 11 исследований (n = 1621 пациент) показал, что прекращение лечения из-за побочных событий было почти в три раза более вероятным при использовании дополнительных каннабиноидов (коэффициент вероятности 2,8, 95% ДИ 1,6-4,9).

Риск вреда от употребления каннабиса у пациентов с депрессией привёл к тому, что Национальная академия наук, инженерии и медицины в 2017 году опубликовала отчёт, в котором было установлено, что употребление каннабиса связано с увеличением числа попыток самоубийства и смертей [99]. В следующем году Американская психиатрическая ассоциация официально выступила против использования каннабиса в качестве лекарства, отчасти из-за рисков каннабиса у пациентов с униполярной депрессией, включая рост попыток суицида [100]. Практическое руководство 2022 года от Канадской сети по лечению настроения и тревожности рекомендует не использовать каннабис для лечения депрессии, поскольку она связана с более тяжёлым течением болезни и ухудшением функционирования, включая усиление суицидальных мыслей [101].

Дополнительная информация о побочных последствиях употребления каннабиса рассматривается отдельно. (См. «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты».)

●**Фолат** – Два метаанализа рандомизированных исследований (n = 657 и 671) показывают, что добавка фолиевой кислоты (фолиевая кислота) в дозе (0,5–10 мг в день) не полезна при депрессии, устойчивой к лечению [47,63]. В дополнениеИон, другие исследования фолата вызывают опасения по безопасности, включая маскированный дефицит B12 [102].

Дополнительная информация о фолате доступна в Национальных институтах здоровья США: Офис диетических добавок и MedlinePlus.

●**Инозитол** – мета-анализ двух рандомизированных исследований, длительных четыре недели у 78 пациентов, получавших СИОЗС при униполярной большой депрессии, показал, что преимущества дополнительного инозитола (12 мг/день) и плацебо сопоставимы [103].

●**Магний** – в мета-анализе восьми рандомизированных исследований у 538 пациентов с депрессивными синдромами, которые лечились магнием (225–4000 мг/день) или плацебо в течение 1–12 недель, улучшение было сопоставимо [104].

●**Родиола** – Доказательства эффективности травы *родиола розовая* у пациентов с депрессией неоднозначны. В 12-недельном исследовании, в котором оценивали адъюнктивную родиолу, 98 пациентов с лёгкой и умеренной униполярной большой депрессией получали сертралин (доза не уточняется) и случайным образом назначали адъюнктивную родиолу 0,3 г/день, родиолу 0,6 г/день или плацебо [105]. Улучшение депрессии было выше с каждой дозой добавки родиолу, чем плацебо, и родиолу хорошо переносилась.

В двух монотерапевтических исследованиях, сравнивавших родиолу с плацебо при депрессии, результаты оказались непоследовательными. Шестинедельное исследование на 89 пациентах показало, что родиола 340 мг/день и родиолу 680 мг/день оказываются более эффективными, чем плацебо [106]. Для сравнения, 12-недельное исследование на 38 пациентах показало, что улучшение при приеме родиолы 340 мг/день и плацебо было сопоставимо [107].

Общая информация о родиоле доступна в Национальном центре комплементарного и интегративного здоровья США.

●**Саркозин** – Саркозин (также известный как N-метилглицин) получается из аминокислоты глицина [108]. Шестинедельное рандомизированное исследование сравнивало саркозин (средняя доза 900 мг в день) с циталопрамом (средняя доза 27 мг в день) у 40 пациентов с униполярной большой депрессией [109]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших саркозин, чем циталопрам (65 против 5 процентов), а наиболее частыми побочными эффектами саркозина были тошнота и седация. Однако к проблемам исследования относятся относительно низкая доза циталопрама, высокая скорость утраты и ремиссия с циталопрамом, которая была значительно ниже, чем обычно наблюдается [110].

●**Витамины** – Многочисленные рандомизированные исследования показывают, что витамины не увеличивают эффективность антидепрессантов при начальном лечении униполярной большой депрессии:

•52-недельное исследование сравнивало циталопрам (20–40 мг/день) плюс витаминB 12 (0,5 мг/день), фолиевую кислоту (2 мг/день) и витамин B6 (25 мг/день) с циталопрамом плюс плацебо у 146 пациентов [111]. Ремиссия через 12 недель была почти идентичной для витаминов и плацебо (78 и 79 процентов).

•12-недельное исследование сравнивало тиамин (витамин B1, 300 мг/день) с плацебо у 51 стационарного пациента, лечившегося флуоксетином (20 мг/день) [112]. Хотя улучшение на 6-й неделе было выше с тиамином, чем при плацебо, на 12-й неделе улучшение было сопоставимым для обеих групп.

●**Цинк** – Цинк является важным микроэлементом, который изучался в плохо проведённых исследованиях униполярной депрессии [58]. Мета-анализ трёх небольших рандомизированных исследований продолжительностью от 6 до 12 недель сравнил антидепрессант с цинком (25 мг/день) с антидепрессантом плюс плацебо у 104 пациентов с униполярной большой депрессией [66]. Улучшение было выше у пациентов, получавших цинк, чем плацебо, а клиническая польза была умеренной или большой. Однако отток в каждом исследовании был высоким, и в каждом исследовании использовался более комплексный (в соответствии с протоколом) анализ, а не с целью лечения анализа.

Дополнительная информация о цинке обсуждается отдельно. (См.  раздел «Обзор пищевых микроэлементов», раздел «Цинк».)

Дополнительная информация о цинке доступна на сайте Национального института здравоохранения США: Офис диетических добавок .

ЛЕКАРСТВА, КОТОРЫЕ МОГУТ ПОМОЧЬ ПРИ СОПУТСТВУЮЩИХ СОСТОЯНИЯХ —

Хотя следующие препараты не продемонстрировали эффективность при униполярной большой депрессии, они могут быть эффективны при сопутствующих состояниях и, следовательно, играть дополнительную роль при депрессии.

●**Буспирон** — два рандомизированных исследования (n = 119 и 102) сравнивали буспирон с плацебо как дополнение у пациентов, которые не реагировали на первоначальное лечение большой депрессии селективным ингибитором обратного захвата серотонина; Реакция с помощью дополнительного буспирона и плацебо была сопоставимой [113,114]. Однако, учитывая эффективность буспирона при генерализованном тревожном расстройстве, которое часто сопровождается депрессией, он может играть дополнительную роль у некоторых пациентов с тяжёлой депрессией.

●**Ламотриджин** – Ламотриджин дал отрицательные результаты для униполярной большой депрессии в рандомизированных исследованиях:

•Три исследования (всего n>900 пациентов), сравнивавших монотерапию ламотриджина (≤200 мг в день) с плацебо до восьми недель, не выявили пользы от ламотриджина [115].

•В двух исследованиях устойчивой к лечению униполярной большой депрессии (общее n = 130) добавленный ламотриджин не был эффективнее плацебо [116,117].

Несмотря на эти отрицательные данные, некоторые клиницисты отмечают пользу ламотриджина у пациентов с униполярной депрессией. Неизвестно, отражает ли это плацебо-ответ или наличие небольшой подгруппы реагирующих пациентов. Эффективность ламотриджина при биполярном расстройстве, особенно в профилактике и, возможно, в лечении острой биполярной депрессии, может быть связана с периодической эффективностью ламотриджина у пациентов с униполярной депрессией.

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: депрессивный дисорд»Эрс».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Темы основ (см. «Обучение пациентов: депрессия у взрослых (Основы)» и «Обучение пациентов: депрессия у взрослых – инструкции по выписке (Основы)» и «Обучение пациента: когда у вас депрессия и другая проблема со здоровьем (Основы)»)

●Темы Beyond the Basics (см. «Образование пациентов: депрессия у взрослых (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: варианты лечения депрессии для взрослых (За пределами основ)» и «Обучение пациента: электросудорожная терапия (ECT) (За пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Обзор** – Многие нестандартные терапии, изучаемые для лечения униполярной большой депрессии, обычно не применяются из-за ограниченных доказательств их эффективности, безопасности и переносимости. В некоторых случаях лечение не имеет регуляторного одобрения, доступно только через исследовательский протокол или концептуализируется как дополняющие и альтернативные методы терапии. Тем не менее, при депрессивных эпизодах, устойчивых ко многим методам лечения, могут быть оправданы исследовательские и нестандартные подходы, вместо дальнейших исследований со стандартными методами, которые могут оказаться бесполезными. (См. раздел «Обзор » выше.)

● **Методы лечения, которые могут быть полезными** – На основе рандомизированных исследований могут быть полезны несколько исследовательских и нестандартных методов лечения, включая такие препараты, как ботулинический токсин, целекоксиб, ингибиторы цитокинов и зуранолон. Кроме того, комплементарные и альтернативные методы терапии, которые могут быть эффективными, включают омега-3 жирные кислоты, пробиотики и фолатные производные метилфолат и S-аденозилметионин. (См. выше раздел «Лечение, которое может быть полезным».)

● **Методы лечения, которые, по всей** видимости, не приносят пользы, включают фармакотерапии, такие как бупренорфин с самидарфаном, пиндололом и тестостероном, а также комплементарные и альтернативные методы, такие как фолат, магний и саркозин. (См. выше в разделе «Лечение, которое, по-видимому, не приносит пользы».)

Кроме того, пациентам с депрессией, устойчивой к лечению, мы** рекомендуем не** назначать каннабис из-за его отсутствия пользы, возможных побочных эффектов и серьёзных вредов (степень 1B). (См. выше раздел «Комплементарные и альтернативные методы лечения ».)

БЛАГОДАРНОСТИ —

Редакция UpToDate отмечает доктора Пола Чехановски и доктора Уэйна Кейтона, которые внесли вклад в предыдущие версии обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Триведи М.Х., Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Оценка результатов с помощью циталопрама при депрессии с использованием измерительной терапии в STAR*D: последствия для клинической практики. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Острые и долгосрочные исходы у депрессивных амбулаторных пациентов, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Соломон Д.А., Келлер М.Б., Леон А.С. и др. Множественные рецидиви большого депрессивного расстройства. А.М. Психиатрия, 2000; 157:229.
* Макаллистер-Уильямс RH, Крисмас ДМБ, Клир А.Дж. и др. Резистентное к множественной терапии большое депрессивное расстройство: клинически важное понятие. Br J Psychiatry 2018; 212:274.
* Саррис Дж., Равиндран А., Ятам Л.Н. и др. Рекомендации для клиницистов по лечению психиатрических расстройств с помощью нутрицевтиков и фитоцевтиков: рабочая группа Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) и Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT). World J Biol Psychiatry 2022; 23:424.
* Национальный центр комплементарного и интегративного здоровья. https://nccih.nih.gov/ (Дата обращения: 25 сентября 2019 года).
* Ашер Г.Н., Геркин Дж., Гейнс Б.Н. Комплементарные терапии психических расстройств. Med Clin North Am 2017; 101:847.
* Кесслер Р.К., Соукуп Дж., Дэвис РБ и др. Использование дополнительных и альтернативных методов лечения тревожности и депрессии в Соединённых Штатах. Am J Psychiatry 2001; 158:289.
* Finzi E, Rosenthal NE. Лечение депрессии онаботулинумтоксиномA: рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Psychiatr Res 2014; 52:1.
* Вольмер М.А., Де Бур С., Калак Н., и др. Столкновение с депрессией с помощью ботулотоксина: рандомизированное контролируемое исследование. J Psychiatr Res 2012; 46:574.
* Магид М., Финзи Э., Крюгер Т.Х. и др. Лечение депрессии ботулотоксином: объединённый анализ рандомизированных контролируемых исследований. Фармакопсихиатрия 2015; 48:205.
* На К.С., Ли К.Дж., Ли Дж.С. и др. Эффективность дополнительного лечения целекоксибом у пациентов с большим депрессивным расстройством: мета-анализ. Прог-нейропсихофармакольная биол-психиатрия 2014; 48:79.
* Фаридхоссейни Ф., Садеги Р., Фарид Л., Пурголами М., Челексиб: новая стратегия усиления для депрессивных эпизодов настроения. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Hum Psychopharmacol 2014; 29:216.
* Кёлер-Форсберг O, N Lydholm C, Hjorthøj C и др. Эффективность противовоспалительного лечения при большом депрессивном расстройстве или симптомах депрессии: мета-анализ клинических испытаний. Acta Psychiatr Scand 2019; 139:404.
* Köhler O, Benros ME, Nordentoft M и др. Влияние противовоспалительного лечения на депрессию, симптомы депрессии и побочные эффекты: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Психиатрия JAMA 2014; 71:1381.
* Миллер А.Х., Парианте М.М. Неудачи испытаний противовоспалительных препаратов при депрессии. Lancet Psychiatry 2020; 7:837.
* Кёлер-Форсберг O, Кузин C, Ниренберг AA. Развивающиеся проблемы в лечении депрессии. JAMA 2019; 321:2401.
* Реч П., Кустодио Р.М., Родригес Уггиони М.Л. и др. Использование закиси азота в лечении большого депрессивного расстройства и устойчивого к лечению большого депрессивного расстройства: систематический обзор и мета-анализ закиси азота при депрессивных расстройствах. Прог-нейропсихофармакол-биол-психиатрия 2024; 129:110869.
* Майлс П.С., Кулкарни Дж., Касза Дж. и др. Антидепрессантное действие закиси азота при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное клиническое исследование фазы 2b. Biol Psychiatry Glob Open Sci 2025; 5:100504.
* Йехуда Р., Лернер А. Психоделическая терапия — новая парадигма ухода за психическим здоровьем. JAMA 2023; 330:813.
* Натт Д., Кархарт-Харрис Р. Текущее состояние психоделиков в психиатрии. Психиатрия JAMA 2021; 78:121.
* Митхофер МС, Гроб КС, Брюэртон ТД. Новые психофармакологические методы лечения психических расстройств: псилоцибин и MDMA. Lancet Psychiatry 2016; 3:481.
* Розенблат Дж.Д., Хусейн Ми., Ли Й. и др. Отчёт рабочей группы Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT): серотонинергические психоделические методы лечения большого депрессивного расстройства. Can J Psychiatry 2023; 68:5.
* Гудвин ГМ, Малиевская Э, Фонзо ГА, Немерофф КБ. Должен ли псилоцибин всегда «помогать психотерапии»? Am J Психиатрия 2024; 181:20.
* Кархарт-Харрис Р, Гирибалди Б, Уоттс Р и др. Испытание псилоцибина против эсциталопрама при депрессии. N Engl J Med 2021; 384:1402.
* Дэвис А.К., Барретт Ф.С., Мэй Д.Г. и др. Влияние терапии с помощью псилоцибина на большое депрессивное расстройство: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2021; 78:481.
* Гудвин Г.М., Ааронсон С.Т., Альварес О. и др. Одноразовый псилоцибин для резистентного к лечению эпизода большой депрессии. N Engl J Med 2022; 387:1637.
* Raison CL, Sanacora G, Woolley J и др. Однодоза лечения псилоцибина при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2023; 330:843.
* Свечковский Д., Квасны А., Прук М., и др. Эффективность и безопасность псилоцибина в лечении большого депрессивного расстройства (МПД): Мета-анализ сети доза-ответ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Психиатрия 2025; 344:116337.
* Австралийское правительство. Департамент здравоохранения и ухода за пожилыми. Управление терапевтическими товарами. https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/mdma-and-psilocybin (Дата обращения: 21 августа 2023).
* Чаухан С, Тивари А, Верма А и др. Исследование потенциала шафрана как терапевтического средства в лечении депрессии: сравнительный обзор. Yale J Biol Med 2024; 97:365.
* Шафии А, Джафарабади К, Сейгали Н и др. Влияние шафрана по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении депрессии и тревожности: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Nutr Rev 2025; 83:e751.
* Джаффе Р.Дж., Новакович В., Песелов Э.Д. Скополамин как антидепрессант: систематический обзор. Клин Нейрофармакол, 2013; 36:24.
* Фьюри М.Л., Сарате К.А. Младший. Импульсное внутривенное введение скополамин вызывает быстрый антидепрессантный эффект и умеренные побочные эффекты. J Clin Psychiatry 2013; 74:850.
* Khajavi D, Farokhnia M, Modabbernia A и др. Пероральное увеличение скополамина при умеренном и тяжелом большом депрессивном расстройстве: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2012; 73:1428.
* Köhler O, Gasse C, Petersen L и др. Влияние сопутствующего лечения СИОЗС и статинов: исследование на основе популяции. Am J Psychiatry 2016; 173:807.
* Салагре Э., Фернандес Б.С., Додд С. и др. Статины для лечения депрессии: мета-анализ рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований. J Disord Affect 2016; 200:235.
* ctionHrefPlaceholder280" class="nounderline abstract_t">Yatham MS, Yatham KS, Ravindran AV, Sullivan F. Влияют ли статины на симптомы депрессии? Систематический обзор и мета-анализ. J Disord Affect 2019; 257:55.
* Альдоссари К.М., Али Л.С., Абдалла М.С. и др. Влияние высокой дозы аторвастатина в дополнительной терапии на симптомы и воспаление AMPK/NLRP3 в сыворотке и оси IL-6/STAT3 у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Front Pharmacol 2024; 15:1381523.
* Otte C, Chae WR, Dogan DY и др. Симвастатин как дополнительное лечение к эсциталопраму у пациентов с тяжелой депрессией и ожирением: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2025; 82:759.
* Ахмад А., Аван А.Р., Надим Н и др. Зуранолон для лечения большого депрессивного расстройства: систематический обзор и мета-анализ. Front Neurosci 2024; 18:1361692.
* Veronese N, Stubbs B, Solmi M, и др. Добавки ацетил-L-карнитина и лечение депрессивных симптомов: систематический обзор и мета-анализ. Psychosom Med 2018; 80:154.
* Хампстон С., Бенедетти Ф., Серфати М., и др. Хронотерапия для быстрого лечения депрессии: мета-анализ. J Disord Affect 2020; 261:91.
* Lyoo IK, Юн С, Ким Т.С. и др. Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование усиления перорального креатина моногидрата для усиления ответа на селективный ингибитор обратного захвата серотонина у женщин с большим депрессивным расстройством. Am J Psychiatry 2012; 169:937.
* Шерпа НН, Де Джорджи Р, Остинелли ЭГ и др. Эффективность и профиль безопасности перорального креатина моногидрата в дополнении к когнитивно-поведенческой терапии при депрессии: 8-недельное пилотное исследование двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого и исследовательского исследования в районе с недостатком ресурсов. Eur Neuropsychopharmacol 2025; 90:28.
* Бобо, Западная Вирджиния, Шелтон RC. Лечение депрессии. В: Учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, 5-е изд., Шацберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, 2017. стр. 1151.
* Робертс Э., Картер Б., Янг А.Х. Предупреждение: фолат при униполярной депрессии, систематический обзор и мета-анализ. J Psychopharmacol 2018; 32:377.
* Клир А., Парианте К.М., Янг А.Х. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2008 года. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* МакИнтайр Р.С., Суппес Т., Тандон Р., Остачер М., Флорида — лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам для взрослых с большим депрессивным расстройством. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* Галиция И, Олдани Л, Макричи К и др. S-аденозилметионин (SAMe) для депрессии у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10:CD011286.
* Папакостас Г.И., Мишулон Д., Шю И и др. Усиление ингибиторов обратного захвата серотонина S-аденозилметионином (SAMe) для антидепрессантов, не реагирующих с тяжёлым депрессивным расстройством: двойное слепое, рандомизированное клиническое исследование. Am J Psychiatry 2010; 167:942.
* Мишулон Д., Прайс Л.Х., Карпентер Л.Л. и др. Двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование S-аденозил-L-метионина (SAMe) и эсциталопрама при большом депрессивном расстройстве. J Clin Psychiatry 2014; 75:370.
* Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri T и др. S-аденозилметионин (SAMe) для нейропсихиатрических расстройств: обзор исследований, ориентированный на клинициста. J Clin Psychiatry 2017; 78:e656.
* Cao ZY, Liu YZ, Li JM и др. Глицирризовая кислота как дополнительное лечение депрессии с помощью противовоспаления: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. J Disord Affect 2020; 265:247.
* Джанакирамаия Н., Гангадхар БН, Нага Венкатеша Мурти П.Дж. и др. Антидепрессантная эффективность Сударшан Крия йоги (SKY) при меланхолии: рандомизированное сравнение с электросудорожной терапией (ЭСТ) и имипрамином. J Affect Disord 2000; 57:255.
* Шарма А., Барретт М.С., Куккьяра А.Дж. и др. Медитационное вмешательство на основе дыхания для пациентов с большим депрессивным расстройством после недостаточного ответа на антидепрессанты: рандомизированное пилотное исследование. J Clin Psychiatry 2017; 78:e59.
* Аалберс С, Фузар-Поли Л., Фриман Р.Е. и др. Музыкальная терапия при депрессии. Cochrane Database Syst Revised 2017; 11:CD004517.
* Фёрт Дж., Тисдейл С.Б., Аллотт К. и др. Эффективность и безопасность питательных добавок в лечении психических расстройств: мета-обзор мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований. World Psychiatry 2019; 18:308.
* Берк М, Дин О.М., Коттон С.М. и др. Эффективность дополнительного N-ацетилцистеина при большом депрессивном расстройстве: двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2014; 75:628.
* Guu TW, Mischoulon D, Sarris J и др. Многонациональное, междисциплинарное исследование консенсуса Delphi по использованию омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 ПНЖК) для лечения большого депрессивного расстройства. J Disord Affect 2020; 265:233.
* Guu TW, Mischoulon D, Sarris J и др. Рекомендации Международного общества по исследованию нутриционной психиатрии по применению омега-3 жирных кислот в лечении большого депрессивного расстройства. Психотер, психосом, 2019; 88:263.
* Равиндран А.В., Балнивс Л.Г., Фолкнер Г. и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2016 Клинические рекомендации по лечению взрослых с большим депрессивным расстройством: раздел 5. Дополнительные и альтернативные методы лечения. Can J Psychiatry 2016; 61:576.
* Саррис Дж., Мерфи Дж., Мишулон Д., и др. Дополнительные нутрицевтики для лечения депрессии: систематический обзор и мета-анализы. Am J Psychiatry 2016; 173:575.
* Конг Л, Чжан Кью, Ван Х и др. Исследование оптимизированного портрета омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении депрессии: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Disord Affect 2025; 379:489.
* Издевательство над Р.Дж., Хармсеном И., Ассис Дж. и др. Мета-анализ и мета-регрессия добавки с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами при большом депрессивном расстройстве. Transl Psychiatry 2016; 6:e756.
* Шеффт С, Киларски ЛЛ, Бшор Т, Кёлер С. Эффективность добавления пищевых добавок при униполярной депрессии: систематический обзор и метаанализ. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:1090.
* Халлахан Б., Райан Т., Хиббелн Дж.Р. и др. Эффективность омега-3 высоконенасыщенных жирных кислот в лечении депрессии. Br J Psychiatry 2016; 209:192.
* Grosso G, Pajak A, Marventano S и др. Роль омега-3 жирных кислот в лечении депрессивных расстройств: комплексный метаанализ рандомизированных клинических испытаний. PLoS One 2014; 9:e96905.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7.
* Чжао С, Лян С, Тао Дж и др. Пробиотики для взрослых с большим депрессивным расстройством по сравнению с антидепрессантами: систематический обзор и сетевой мета-анализ. Nutr Rev 2025; 83:72.
* Пан Б, Пан И, Хуан Ю. и др. Эффективность и безопасность целенаправленного микробиома кишечника в Пациенты с депрессией: систематический обзор и мета-анализ. BMC Psychiatry 2025; 25:64.
* Ян И, Ян Л, Ван М и др. Оценка оптимальных комбинаций терапевтических пробиотиков для лечения депрессии, тревожности и стресса. Psychol Med 2024; 54:2547.
* Американская психиатрическая ассоциация: Практическое руководство по лечению пациентов с большим депрессивным расстройством, третье издание, 2010. http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (Дата обращения: 17 апреля 2012).
* Американская психиатрическая ассоциация. Практическое руководство по лечению пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством, третье издание. Am J Psychiatry 2010; 167 (дополнение):1.
* КЛАССНО. Национальный институт здравоохранения и ухода. Депрессия у взрослых: лечение и управление. Руководство NICE 222 (ng222). Опубликовано 29 июня 2022 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Дата обращения: 5 мая 2023).
* Тейлор ДМ, Барнс ТРЕ, Янг АХ. Депрессия и тревожные расстройства. В: The Maudsley Prescription Guidelines in Psychiatry, четырнадцатое издание, John Wiley & Sons Ltd, Западный Суссекс, Великобритания, 2021. стр. 305.
* Руководство по клинической практике VA/DoD. Лечение большого депрессивного расстройства. 2022. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.
* Линде К, Бернер М.М., Кристон Л. Зверобой для тяжелой депрессии. Cochrane Database Syst Rev. 2008; :CD000448.
* Цуй Ю, Чжэн И. Мета-анализ эффективности и безопасности экстракта зверобая в терапии депрессии по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина у взрослых. Нейропсихиатр, дис-лечит 2016; 12:1715.
* Нг QX, Венкатанараянан N, Ho CY. Клиническое применение зверобобого (Hypericum perforatum) при депрессии: мета-анализ. J Disord Affect 2017; 210:211.
* КЛАССНО. Национальный институт здравоохранения и ухода. Имплантированная стимуляция блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению. Руководство по интервенционным процедурам [IPG679]. Опубликовано 12 августа 2020 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679 (Дата обращения: 3 мая 2023).
* Хануш К.У., Янссен Ч.Х., Биллхаймер Д. и др. Гипертермия всего тела для лечения большой депрессии: связи с терморегуляцией охлаждения. Am J Psychiatry 2013; 170:802.
* Janssen CW, Lowry CA, Mehl MR и др. Гипертермия всего тела для лечения большого депрессивного расстройства: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2016; 73:789.
* Науманн Дж, Гребе Дж, Кайфель С. и др. Влияние гипертермических ванн на депрессию, сон и вариабельность сердечного ритма у пациентов с депрессивным расстройством: рандомизированное клиническое пилотное исследование. BMC Complement Altern Med 2017; 17:172.
* Динофф А, Линч СТ, Сехри Н, Клепач Л. Мета-анализ потенциального антидепрессантного эффекта бупренорфина по сравнению с плацебо как дополнительной фармакотерапии при резистентной к лечению депрессии. J Disord Affect 2020; 271:91.
* Heresco-Levy U, Gelfin G, Bloch B и др. Рандомизированное дополнительное исследование высоких доз D-циклосерина для лечения депрессии, устойчивой к лечению. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16:501.
* Heresco-Levy U, Javitt DC, Gelfin Y и др. Контролируемое исследование адъювантной терапии D-циклосерином при резистентном к лечению большого депрессивного расстройства. J Disord Affect 2006; 93:239.
* Ньюпорт DJ, Карпентер LL, Макдональд WM и др. Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* Макаллистер-Уильямс RH, Андерсон IM, Финкельмайер А. и др. Усиление антидепрессанта метирапоном для лечения резистентной к лечению депрессии (исследование СДВГ): двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet Psychiatry 2016; 3:117.
* Хуан Х, Цзоу З, Чен Б. Эффективность миноциклина при депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Клин Нейрофармакол 2025; 48:1.
* Portella MJ, de Diego-Adeliño J, Ballesteros J и др. Можем ли мы действительно ускорить и усилить антидепрессантный эффект селективного ингибитора обратного захвата серотонина? Рандомизированное клиническое исследование и мета-анализ пиндолола при нерезистентной депрессии. J Clin Psychiatry 2011; 72:962.
* Уэйл Р., Терао Т., Коуэн П. и др. Усиление ингибиторов обратного захвата серотонина с помощью пиндолола для лечения депрессивного расстройства: систематический обзор. J Psychopharmacol 2010; 24:513.
* Mathew SJ, Gueorguieva R, Brandt C и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, последовательное параллельное сравнительное исследование адъюнктивного рилузола для лечения резистентного к лечению большого депрессивного расстройства. Нейропсихофармакология 2017; 42:2567.
* Бхасин С, Сейдман С. Лечение депрессивных расстройств тестостероном у мужчин: слишком много дыма, недостаточно качественных доказательств. Психиатрия JAMA 2019; 76:9.
* Zarrouf FA, Artz S, Griffith J и др. Тестостерон и депрессия: систематический обзор и мета-анализ. J Psychiatr Pract, 2009; 15:289.
* Вальтер А., Брейденштейн Дж., Миллер Р. Ассоциация терапии тестостероном с облегчением депрессивных симптомов у мужчин: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2019; 76:31.
* Dichtel LE, Carpenter LL, Nyer M. и др. Снижение низких доз тестостерона при резистентном к антидепрессантам большого депрессивного расстройства у женщин: 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Психиатрия 2020; 177:965.
* Black N, Stockings E, Campbell G и др. Каннабиноиды для лечения психических расстройств и симптомов психических расстройств: систематический обзор и мета-анализ. Lancet Psychiatry 2019; 6:995.
* Национальные академии наук, инженерии и медицины. Влияние каннабиса и каннабиноидов на здоровье: текущее состояние доказательств и рекомендаций для исследований. 2017. https://www.nap.edu/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state (Дата обращения: 10 мая 2021).
* Совет по зависимостям, Американская психиатрическая ассоциация. Информационный документ по противодействию каннабису как медицине. Октябрь 2018 года. https://www.psychiatry.org (Дата обращения: 10 мая 2021).
* Турджман СВ, Бак Г., Жутрас-Асвад Д. и др. Доклад рабочей группы Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT): систематический обзор и рекомендации по использованию каннабиса при биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве. Can J Psychiatry 2023; 68:299.
* Нельсон Дж. С. Развивающаяся история фолата при депрессии и терапевтический потенциал l-метилфолата. Am J Psychiatry 2012; 169:1223.
* Мукай Т, Киши Т, Мацуда Й, Ивата Н. Мета-анализ инозитола при депрессии и тревожных расстройствах. Hum Psychopharmacol 2014; 29:55.
* Фелан Д, Молеро П, Мартинес-Гонсалес МА, Молендейк М. Магний и расстройства настроения: систематический обзор и мета-анализ. BJPsych Open 2018; 4:167.
* Gao L, Wu C, Liao Y, Wang J. Эффекты антидепрессантов капсулы родиолы в сочетании с сертралином при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. J Disord Affect 2020; 265:99.
* Дарбинян В., Асланян Г., Амроян Э. и др. Клиническое исследование экстракта родиолы розовой L. SHR-5 в лечении лёгкой и умеренной депрессии. Nord J Psychiatry 2007; 61:343.
* Mao JJ, Xie SX, Zee J и др. Rhodiola rosea против сертралина при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Фитомedicine 2015; 22:394.
* Lin JC, Chan MH, Lee MY и др. N,N-диметилглицин дифференциально модулирует психотомиметические и антидепрессантные эффекты кетамина у мышей. Прог-нейропсихофармакол-биол-психиатрия 2016; 71:7.
* Хуанг CC, Wei IH, Huang CL и др. Ингибирование транспортера глицина-I как новый механизм лечения депрессии. Биологическая психиатрия 2013; 74:734.
* Мэтью SJ. Ингибиторы транспортера глицина I: новый класс антидепрессантов? Биологическая психиатрия 2013; 74:710.
* Almeida OP, Ford AH, Hirani V и др. Витамины группы B для усиления ответа на антидепрессанты среднего и пожилого возраста: результаты рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования B-VITAGE. Br J Psychiatry 2014; 205:450.
* Галейха А, Давари Х, Джахангард Л. и др. Адъювант-тиамин улучшил стандартное лечение у пациентов с большим депрессивным расстройством: результаты рандомизированного, двойного слепого и плацебо-контролируемого клинического исследования. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2016; 266:695.
* Ланден М, Бьёрлинг Г, Агрен Х, Фален Т. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование буспирона в сочетании с СИОЗС у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 1998; 59:664.
* Appelberg BG, Syvälahti EK, Koskinen TE, и др. Пациенты с тяжёлой депрессией могут получить пользу от усиления селективных ингибиторов обратного захвата серотонина буспироном: результат плацебо-контролируемого, рандомизированного, двойного слепого плацебо-оборочного исследования. J Clin Psychiatry 2001; 62:448.
* Аманн Б, Борн С, Креспо Дж.М. и др. Ламотриджин: когда и где он действует при аффективных расстройствах? Систематический обзор. J Psychopharmacol 2011; 25:1289.
* Сантос М.А., Роча Ф.Л., Хара С. Эффективность и безопасность усиления антидепрессантов с ламотриджином у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование. Строгий Care Companion J Clin Psychiatry 2008; 10:187.
* Барби Дж.Г., Томпсон Т.Р., Джамхур Нью-Джерси и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ламотриджина как антидепрессантного аугментатора при рефрактерной униполярной депрессии. J Clin Psychiatry 2011; 72:1405.Тема 90155 Версия 42.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Unipolar depression in adults: Investigational and nonstandard treatment
Author:Michael Gitlin, MD Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Unipolar depression is highly prevalent and disabling. In addition, treatment of unipolar major depression is often unsuccessful. A prospective, observational study initially treated 2876 outpatients with full doses of citalopram for up to 14 weeks, and found that remission occurred in only 33 percent [1]. With each successive treatment trial, the rate of remission progressively declined [2].

When depression does respond to treatment, it frequently recurs. Following recovery from one major depressive episode, the estimated rate of recurrence over two years is greater than 40 percent; after two episodes, the risk of recurrence within five years is approximately 75 percent [3].

As a result, many therapies have been investigated for treatment of depression, but have not been widely adopted, due in part to limited evidence of their efficacy, safety, and tolerability, and the absence of regulatory approval. This topic reviews the evidence for these nonstandard treatments, which may be used in patients not responding to standard treatments for resistant depression.

The general principles and prognosis for the initial treatment of depression are discussed separately, as are the choice of therapy for the initial treatment of depression and the evidence of efficacy of standard therapies, and the evidence for standard therapies that are used for initially treating depression in primary care patients and in patients with general medical illnesses. Continuation and maintenance treatment of major depression, the treatment of resistant depression, and the clinical manifestations and diagnosis of depression are also discussed separately.

●(See  "Depression in adults: General principles and prognosis".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

●(See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

●(See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis".)

●(See  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

OVERVIEW —

The treatments for unipolar major depression that are discussed in this topic are typically not used due to limited evidence of their efficacy, safety, and tolerability. For some treatments, the evidence of efficacy is inconsistent, such that some studies indicate the treatment is helpful and other studies do not. Several of the therapies have been investigated in small samples or only one trial and the results need to be replicated before they become standard treatments. In some trials, problematic methods include analyses of study completers (per protocol analysis), which can potentially bias the results, rather than analyzing all patients who were randomized (intent to treat analysis). Another limitation is the lack of longer (eg, >8 weeks) trials to evaluate the benefits and risks; maintenance treatment generally consists of the regimen that achieves remission. In some cases, the treatments lack regulatory approval and are available only through a research protocol.

For unipolar major depressive episodes that are highly resistant to many treatments, investigational and nonstandard approaches may be warranted, instead of pursuing further trials with standard treatments that may be futile [4]. As an example, investigational treatments may be of interest to patients who do not respond to or tolerate, or who decline, the following standard treatments:

●Antidepressants – Several trials (eg, three to six) with different drugs and classes, including older drugs such as tricyclics or monoamine oxidase inhibitors

●Adjunctive drugs – Multiple trials (eg, two to four) that combine antidepressants with different adjunctive drugs, such as second-generation antipsychotics, lithium, ketamine/esketamine, triiodothyronine, or a second antidepressant

●Adjunctive psychotherapy – At least one trial administered in conjunction with pharmacotherapy

●Repetitive transcranial magnetic stimulation – At least one course (eg, 20 to 30 treatments)

●Electroconvulsive therapy (ECT) – At least one course (eg, 6 to 12 treatments), which includes bilateral electrode placement if patients do not improve initially with right unilateral ECT

Investigational and nonstandard treatment includes complementary and alternative therapies, such as dietary supplements and herbal medicines, and practices such as acupuncture, massage, meditation, and yoga [5]. These therapies serve as adjuncts or alternatives to standard (conventional) interventions. Among these therapies are nutraceuticals (nutrient-based products) and phytoceuticals (plant-based products). Treatment that combines standard and complementary therapies is called integrative medicine [5,6]. Additional information about complementary and alternative medicine is available through the United States National Center for Complementary and Integrative Health, which is part of the National Institutes of Health.

The use of complementary and alternative medicine to treat depression appears to be common [7]. A nationally representative survey in the United States found that among individuals with self-reported depression, approximately 50 percent used a complementary and alternative therapy in the past year [8]. Among individuals treated by a conventional clinician, two-thirds also used a complementary and alternative therapy.

Prescribed medications and complementary/alternative treatments differ in multiple ways:

●Medications undergo a rigorous process to gain approval by regulatory agencies such as the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency for specific indications. By contrast, nonstandard treatments do not.

●The quality controls for potency of prescribed medications do not exist for nonstandard treatments, which leads to marked variability in potency across manufacturers of the same nutraceuticals and phytoceuticals. This hampers the utility of these agents.

●Complementary/alternative treatments generally have fewer side effect burdens compared with prescribed medications.

TREATMENTS THAT MAY BE BENEFICIAL

Medications that may be beneficial — Investigational and nonstandard medications that may be beneficial are listed below alphabetically.

Botulinum toxin — Randomized trials suggest that adjunctive botulinum toxin may benefit patients with unipolar major depression, but loss of blinding due to the drug’s effect upon facial muscles is common [9,10]. A pooled analysis of individual patient data from three randomized trials (total n = 134 patients), each lasting six weeks, compared onabotulinumtoxinA (29 units for females or 40 units for males) with placebo [11]. At baseline, antidepressants were prescribed to 64 percent of the patients; onabotulinumtoxinA and placebo were injected in a single session into the glabellar frown muscles of the forehead. Remission occurred in more patients who received active treatment than placebo (31 versus 7 percent), and adverse events for the two groups were comparable. However, the investigators acknowledged the difficulty of blinding patients and outcome raters.

Celecoxib — Multiple meta-analyses of randomized trials indicate that celecoxib, an anti-inflammatory drug, can ameliorate depressive syndromes [12-14]. As an example, a meta-analysis of 10 trials, lasting six weeks or one year, compared celecoxib (200 or 400 mg per day) with placebo in 2750 patients with either major depression or depressive symptoms; study drugs were used as monotherapy or add-on therapy (generally with a selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI]) [15]. Improvement was greater with celecoxib and the clinical effect was small to moderate; in addition, adverse gastrointestinal or cardiovascular effects were comparable for celecoxib and placebo. However, heterogeneity of the benefit across studies was high, as was risk of bias.

Some clinicians suggest that anti-inflammatory drugs such as celecoxib should be reserved for patients with signs of increased inflammation, as indicated by elevated inflammatory biomarkers such as C-reactive protein, the most commonly observed predictor [16]. (See  "Unipolar depression: Neurobiology", section on 'Inflammation'.)

Additional information about inflammation in unipolar depression is discussed elsewhere. (See  "Unipolar depression: Neurobiology", section on 'Inflammation'.)

Cytokine inhibitors — Cytokine inhibitors are anti-inflammatory drugs that may be useful for depressive syndromes [17]. A meta-analysis of eight randomized trials compared cytokine inhibitors with placebo for 12 or 52 weeks in patients with depressive symptoms (n>3300) [14]. Active treatments included adalimumab, ixekizumab, or methotrexate; nearly all patients had somatic comorbidity, such as psoriasis or rheumatoid arthritis, and received study treatments as monotherapy. Improvement of depression was superior with cytokine inhibitors and the clinical effect was moderate. However, heterogeneity across studies was large, and the analysis did not clarify whether improvement of depression was independent of improvement in somatic morbidity.

Glucocorticoids — Glucocorticoids are anti-inflammatory drugs that may temporarily help treatment-resistant depression [17]. A meta-analysis of two trials compared corticosteroids (corticotropin-releasing hormone, dexamethasone, or hydrocortisone) as add-on treatment for two or four days in 59 patients with unipolar major depression [14]. Improvement was superior with glucocorticoids and the clinical effect was large. However, long-term use of glucocorticoids is associated with serious potential side effects and toxicities and should generally be avoided.

Nitrous oxide — Nitrous oxide is a clinically available N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist (akin to ketamine) and a standard anesthetic drug that may perhaps help patients with treatment-resistant depression. A meta-analysis of two randomized trials demonstrated rapid efficacy compared to a control condition (either nitrogen plus oxygen or oxygen alone) [18]. A subsequent randomized trial also showed rapid efficacy in treating depression [19]. However, the results were relatively short lived and most subjects accurately guessed their treatment assignment, casting doubt on the blinding of patients. Additionally, nitrous oxide may be abused because of its intoxicating properties, and the longer-term benefits and toxicity of nitrous oxide are unknown.

Psilocybin — Psilocybin is an investigational psychedelic drug that is synthesized or derived from a particular genus of mushrooms, and produces large effects on perception and consciousness (eg, hallucinations) [20]. The use of psilocybin is usually accompanied by supportive preparatory and postdrug “integrative” sessions [20-24].

In four randomized trials, most patients had a history of recurrent depression and had not responded to at least two antidepressants during the current depressive episode [25-28]. Exclusion criteria included history of psychosis, serious suicide attempt, substance use disorder, and comorbid psychopathology that could interfere with the therapeutic alliance between the patient and study clinicians (eg, borderline personality disorder). Psilocybin was administered in a controlled setting along with psychologic assistance that included preparation for ingesting psilocybin, support during the visits in which psilocybin was dispensed, and subsequent integration sessions to discuss the psilocybin experience. Treatment sessions in which psilocybin was administered lasted 4 to 10 hours. One limitation is that blinding patients to treatment with psychedelics is difficult.

The four trials, lasting 6 to 12 weeks, each found that one or two doses of psilocybin (approximately 25 mg) plus supportive psychotherapy can be efficacious [25-28]. In addition, a meta-analysis of three studies concluded that psilocybin was effective in treating depression through at least day 15, with optimal effects seen at a dose of 25 mg [29]. The most common adverse effects of psilocybin were headache and nausea.

Other details of the methods and results from two relatively large, randomized trials are as follows:

●A six-week trial compared a single dose of psilocybin (25 mg) with niacin (100 mg) in 104 patients [28]. Improvement was greater with psilocybin than niacin as early as day 8, and persisted until day 43. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients with psilocybin than niacin (42 versus 11 percent). In addition, occupational, social, and family functioning improved more with active treatment, as did anxiety and quality of life.

Adverse events occurred in more patients with psilocybin than niacin (76 versus 30 percent). Passive suicidal ideation in the psilocybin and niacin groups increased in one and five patients; no suicidal or nonsuicidal self-injurious behavior occurred.

●Another trial assigned 158 patients to one dose of psilocybin at 25 mg or 1 mg [27]. Improvement was greater with 25 mg, and response occurred in twice as many patients with 25 mg than 1 mg at week 3 (37 and 18 percent) and at week 12 (20 and 10 percent).

However, serious adverse events that occurred included the following:

•By week 3, in the 25 mg group, suicidal ideation occurred in two patients and nonsuicidal self-injury occurred in two other patients; in the 1 mg group, there were no serious adverse events.

•After week 3 and up to week 12, in the 25 mg group, suicidal behavior occurred in three patients; in the 1 mg group, nonsuicidal self-injury occurred in one patient.

These adverse events occurred despite excluding patients with a significant risk of suicide at baseline from the trial.

Other randomized trials have shown that psilocybin can be efficacious for depressive syndromes in patients with life-threatening cancer. (See  "Assessment and management of depression in palliative care", section on 'Psilocybin-assisted psychotherapy'.)

The mechanism of action for psilocybin may involve its direct agonist effects on serotonin 2A receptors [23]. Another hypothesis is that the drug disrupts circuits that underlie maladaptive thoughts of guilt and ruminations about one’s inadequacies [21].

We view psilocybin as an investigational intervention for treatment-resistant depression. Although psychiatrists in Australia can register to prescribe the drug, restricting use of psilocybin to registered clinical trials is consistent with practice guidelines [23,30]. Future studies on psilocybin must also consider the difficult issue of blinding and the rigid exclusion criteria which limits the generalizability of the study results.

Saffron — Saffron, a spice derived from the plant *Crocus sativus L*, has been compared with placebo and to SSRIs for depression and may have antidepressant efficacy with relatively few side effects [31,32]. A meta-analysis showed no difference in efficacy between saffron and SSRIs [32]. Saffron’s therapeutic effect may derive from a combination of proserotonergic activity and antioxidant/anti-inflammatory effects.

Scopolamine — Studies of intravenous scopolamine monotherapy suggest that the drug has antidepressant effects, and that augmentation with scopolamine may also be helpful [33,34]. As an example, a six-week randomized trial compared oral scopolamine (0.5 mg per twice per day) with placebo in 40 patients with major depression who were treated with citalopram (40 mg per day) [35]. Exclusion criteria included cognitive impairment, narrow-angle glaucoma, and prostatic hypertrophy; all patients received an eye examination and all males age >40 years underwent a digital rectal examination prior to enrollment. Remission occurred in more patients treated with scopolamine than placebo (65 versus 20 percent). However, scopolamine caused higher rates of blurred vision, dizziness, and dry mouth.

Statins — Combining statins with antidepressants may be efficacious for treating unipolar major depression [36]:

●Two separate meta-analyses of the same three randomized trials lasting 6 to 12 weeks compared statins with placebo in 165 patients treated with SSRIs [37,38]. Improvement was greater with statins than placebo, and the clinical effect was moderate to large. In addition, the safety profile of statins and placebo was comparable.

●Another meta-analysis included seven trials, lasting six weeks to four years, in 1576 patients; improvement of depression was greater with statins than placebo, and the effect was small to moderate [14].

●Two subsequent trials studying the effect of statins versus placebo as an adjunct with antidepressants yielded conflicting results; atorvastatin demonstrated efficacy for major depression [39], whereas simvastatin was ineffective in treating patients with major depression and obesity [40]. It is unknown whether these results reflect the negative effect of obesity on response to the statin, or a differential response to different statins.

Information about the administration and potential adverse effects of statins is discussed separately. (See  "Statins: Actions, side effects, and administration".)

Zuranolone — Zuranolone can be efficacious for major depression and appears to have a relatively rapid onset of action. A meta-analysis of four randomized trials (n>1300) found that response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received zuranolone than placebo (odds ratio 1.6, 95% CI 1.1-2.4) [41]. In addition, discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable in the two groups.

Other randomized trials have demonstrated that zuranolone can help patients with postpartum depression. (See  "Severe postpartum unipolar major depression: Treatment".)

Neuromodulation

●**Noninvasive neuromodulation** – Investigational, noninvasive neuromodulation procedures, which use an electric current or magnetic field to stimulate the central nervous system, may perhaps be helpful for treatment-resistant depression. (See  "Unipolar depression in adults: Overview of neuromodulation procedures", section on 'Noninvasive neuromodulation therapies'.)

●**Invasive/surgical neuromodulation** – Patients with severe, intractable, and incapacitating unipolar major depression, which does not respond to numerous (eg, 7 to 10) trials of standard therapies and has persisted for years (eg, ≥2 to 5), may be candidates for investigational neurosurgical interventions that lack high-quality efficacy data. The most widely studied surgical intervention is deep brain stimulation; a less common invasive approach is direct cortical stimulation. Invasive treatments should be pursued only at tertiary referral centers that are conducting research and providing rigorous oversight to ensure that the procedure is indicated. The efficacy, safety, and side effects of experimental invasive/surgical neuromodulation procedures are discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with surgical approaches".)

Complementary, alternative, and integrative treatments that may be beneficial

Carnitine supplements — Carnitine supplements are dietary supplements that are derived from amino acids and may be useful for treatment of unipolar depression. A meta-analysis of nine randomized trials compared carnitine supplements with placebo in 467 patients with depressive syndromes that were the primary indication or a secondary indication in patients with fibromyalgia, migraine, or minimal hepatic encephalopathy [42]. Carnitine supplements (most often 3 g/day) and placebo were prescribed as monotherapy in the large majority of patients, and or as add-on treatment with an antidepressant. The median length of treatment was eight weeks. Improvement of depression was greater with carnitine supplements than placebo and the clinical effect was large. In addition, the risk of adverse effects in the two groups was comparable. However, inconsistency across studies was large and there was evidence of publication bias.

Additional information about carnitine supplements is available from the United States National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements.

Chronotherapy — Chronotherapy combines at least two of the following: sleep deprivation, bright light therapy, and sleep phase advance. Sleep deprivation involves depriving patients their normal sleep, either for the entire night or the second half of the night. Bright light therapy (or phototherapy) is a standard treatment for seasonal affective disorder that also has demonstrated efficacy in the treatment of individuals with nonseasonal major depression. Sleep phase advance involves going to bed and waking up earlier than usual. Each component of chronotherapy is administered for different lengths of time. It is hypothesized that chronotherapy resets and stabilizes circadian rhythms by synchronizing internal circadian rhythms to the environmental light/dark cycle [43].

Based upon randomized trials, chronotherapy may perhaps be a useful adjunct for short-term treatment of depression. A meta-analysis of four trials compared chronotherapy (sleep deprivation plus bright light therapy) with control conditions (exercise, dim light, or usual care) in 202 patients with depressive syndromes treated with pharmacotherapy [43]. Improvement of depression on day 5 to 7 was greater with chronotherapy than control conditions, and the clinical effect was moderate to large. However, it’s not clear whether sleep deprivation provided any additional benefit to bright light therapy, which appears to be beneficial as monotherapy. (See  "Major depressive disorder in adults: Treatment with supplemental interventions", section on 'Bright light therapy'.)

If sleep deprivation is used as a monotherapy for depression, its benefits are transient, such that increased depressive symptoms typically recur after a full night of sleep.

Creatine — Combining creatine with an antidepressant may be useful in the short-term treatment of depression:

●An eight-week randomized trial compared creatine monohydrate (5 g per day) plus escitalopram (10 to 20 mg per day) with placebo plus escitalopram in 52 women with unipolar major depression [44]. Exclusion criteria included comorbid kidney disease and serum creatinine levels that exceeded the normal range (>1.1 mg/dL). Remission occurred in more patients who received creatine than placebo (52 versus 26 percent). Serum creatinine and blood urea nitrogen levels were within normal limits during the trial.

●A subsequent eight-week trial (n = 100 depressed patients) found that improvement was greater with creatine 5 g/day plus cognitive-behavioral therapy than placebo plus cognitive-behavioral therapy [45].

In both trials, adverse events with creatine and placebo were comparable.

Additional information about creatine is available from the United States National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements.

Folate derivatives — Although the evidence suggests that the folate derivatives methylfolate and S-adenosyl methionine (SAMe) may perhaps be beneficial for unipolar depression, multiple randomized trials indicate that folate (folic acid) is not. (See 'Complementary and alternative treatments' below.)

Methylfolate — Adjunctive methylfolate, which is the form of folate that crosses the blood brain barrier, may be effective for treatment-resistant depression [46]. A meta-analysis of two small randomized trials compared methylfolate (15 mg/day) with placebo as add-on treatment in 99 patients with unipolar major depression that had not responded to an antidepressant (eg, SSRI) [47]. Improvement was greater with active drug and the clinical effect was moderate to large. Use of methylfolate for depression is consistent with multiple practice guidelines [5,48,49].

S-adenosyl methionine — SAMe is a metabolite of folate that facilitates the synthesis of neurotransmitters (including dopamine, norepinephrine, and serotonin) and is available over-the-counter as a dietary supplement in the United States [50]. It is not clear whether SAMe is beneficial for unipolar major depression, due to the lack of high-quality evidence supporting its use [50]. Nevertheless, multiple practice guidelines recommended SAMe as adjunctive treatment for unipolar depression [5,48,49].

Evidence supporting the use of SAMe includes a six-week randomized trial that compared add-on SAMe (800 mg twice per day) with placebo in 73 patients with unipolar major depression who failed treatment with an SSRI or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor; remission occurred in more patients who received SAMe (26 versus 12 percent) [51]. In addition, discontinuation of treatment due to adverse effects was numerically less with SAMe than placebo (5 versus 9 percent).

However, other randomized trials that evaluated SAMe for depression have yielded results that are difficult to interpret due to methodologic problems. As an example:

●A 12-week randomized trial in 189 patients found that response to SAMe (1600 to 3200 mg/day), escitalopram (10 to 20 mg/day), or placebo was comparable [52]. These results rendered the study a failed trial, given that escitalopram is a well-established antidepressant based upon its efficacy in multiple trials [53].

●A meta-analysis of four randomized trials (n = 619 depressed patients) found that improvement was comparable with either SAMe or imipramine; however, the trials lacked a placebo arm to calibrate the results [50].

General information about SAMe is available from the United States National Institutes of Health Office of Dietary Supplements and the National Center for Complementary and Integrative Health.

Glycyrrhizic acid — Glycyrrhizic acid is an herbal extract that may accelerate response to initial treatment of depression. A four-week randomized trial compared glycyrrhizic acid (150 mg three times daily) plus escitalopram (5 to 20 mg/day) with placebo plus escitalopram in patients with unipolar major depression (n = 56) [54]. Response occurred in more patients who received adjunctive glycyrrhizic acid than placebo (67 versus 38 percent). In addition, the rate of adverse events in the two groups was comparable.

Meditation — Meditation may be beneficial as add-on treatment for treatment-resistant depression [55]. An eight-week, open-label randomized trial compared adjunctive meditation with a wait list control condition in patients (n = 25) with unipolar major depression that did not respond to at least eight weeks of antidepressant treatment [56]. The meditation intervention was a group program that included breathing exercises, yoga postures, and sitting meditation; the program required 3.5 hours/day for the first week and 2 hours/day for the remaining seven weeks. Adjunctive meditation led to greater improvement of depression and was well tolerated.

Meditation is a component of mindfulness-based cognitive therapy, which is a standard treatment that combines the clinical application of mindfulness meditation with elements of cognitive-behavioral therapy. (See  "Unipolar major depression: Treatment with mindfulness-based cognitive therapy".)

Music therapy — Music therapy includes regular meetings with a therapist who uses music to help patients process and express their experiences and feelings [57]. The intervention can be administered in an individual or group format, and consists of active methods (compositional, improvisational, or recreative) in which patients make music, and receptive methods in which patients listen to music.

The evidence that suggests adjunctive music therapy may be helpful includes a meta-analysis of three open-label randomized trials and one prospective controlled observational study that compared music therapy plus usual care (eg, antidepressants and psychotherapy) with usual care alone in a total of 219 patients with unipolar depression [57]. Music therapy included 12 to 48 sessions administered over six weeks to three months. Improvement was greater in patients who received music therapy, and the clinical benefit was large.

N-acetylcysteine — N-acetylcysteine is derived from the amino acid cysteine, is available over-the-counter, and may possibly be useful for treatment-resistant depression [58]. A 12-week randomized trial compared N-acetylcysteine (1000 mg twice daily) with placebo as add-on treatment in 252 patients with unipolar major depression [59]. Improvement at week 12 was comparable for the two groups, but follow-up assessments at week 16 found that response occurred in more patients who received add-on N-acetylcysteine than placebo (37 versus 25 percent). Adverse gastrointestinal and musculoskeletal complaints were greater with N-acetylcysteine.

Omega-3 fatty acids — Omega-3 fatty acids (n-3 polyunsaturated fatty acids), which are found in high concentrations in some “oily” species of fish, may be helpful as add-on therapy for unipolar major depression [60,61]. For patients treated with omega-3 fatty acids, we suggest prescribing either of the most widely studied formulations [5,61,62]:

●Pure eicosapentaenoic acid 1 to 2 g/day

●Eicosapentaenoic acid 1 to 2 g/day plus docosahexaenoic acid, in a ratio greater than 2:1

The starting dose of eicosapentaenoic acid is 1 g/day [61]. For patients who tolerate the medication but do not respond satisfactorily for after two to four weeks, the dose is increased to 2 g/day. An adequate acute treatment trial lasts at least eight weeks; randomized trials have lasted up to 16 weeks.

Omega-3 fatty acids are generally well tolerated and carry little risk of serious adverse effects [61,62]. The most common mild side effects include belching, fishy aftertaste, nausea, pruritus, and skin eruptions. However, patients receiving omega-3 fatty acid-containing products (or substantially increasing the content of omega-3 fatty acids in their diets) in conjunction with an anticoagulant should be monitored for signs and symptoms of bleeding or excessive bruising [5,62]. Specific interactions of omega-3 fatty acids with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Evidence supporting augmentation of antidepressants with omega-3 fatty acids (especially eicosapentaenoic acid) for unipolar depression includes multiple meta-analyses of randomized trials [58,61-64]. Across different meta-analyses, the primary findings include the following:

●Improvement is greater with omega-3 fatty acids than placebo, and the clinical benefit is generally moderate [65-68].

●Omega-3 fatty acids are efficacious when combined with antidepressants, but not as monotherapy [65,67,68].

●Formulations of pure or mainly eicosapentaenoic acid are efficacious, whereas formulations of pure or mainly docosahexaenoic acid are not [65,67,68]. In addition, there is a dose-response relationship with eicosapentaenoic acid.

●Baseline severity of depression is not associated with efficacy [68].

●The benefit of omega-3 fatty acids may be limited to patients without general medical comorbidity (eg, coronary heart disease, diabetes, or neurologic disease) [66].

The potential value and relative safety of omega-3 fatty acids for treating depressive syndromes is underscored by their inclusion in multiple practice guidelines [5,48,61,69].

The United States National Center for Complementary and Integrative Health and the National Library of Medicine discuss the use of omega-fatty acids, including its use for depression.

Information about the benefits, adverse effects, and safety of omega-3 fatty acids for cardiovascular health is discussed separately. (See  "Fish oil: Physiologic effects and administration".)

Probiotics — Probiotics are live microorganisms such as bacteria and yeast. Meta-analyses of small randomized trials have found that probiotics are generally effective in treating depression when prescribed as monotherapy or as adjunctive treatments [70-72]. The most commonly prescribed effective strains are lactobacillus and bifidobacterium [72]. Efficacy may vary across subgroups; it is not clear whether this reflects differences in microbiomes based on diet or other factors [71]. Side effects in the probiotic group are generally mild.

Additional information about probiotics is available at the United States National Center for Complementary and Integrative Health and National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements.

St. John's wort — For patients who present with unipolar major depression, St. John’s wort (extracts of the plant *Hypericum perforatum*) appears to be helpful. Nevertheless, we suggest that clinicians **not** prescribe it. Preparations of the drug vary in potency and are not standardized, the proper dose of St. John’s wort is not clear, it is not known if the drug is appropriate for patients with severe depression, and the active component is not known [73-76]. St. John’s wort preparations are often of poor quality or adulterated with other *Hypericum* species and food dyes. In addition, the maximum duration of treatment in randomized trials is 12 weeks and the persistence of the drug’s effects are thus not known. Avoiding St. John’s wort for the initial treatment of major depression is consistent with practice guidelines from the American Psychiatric Association, Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists, and the United Kingdom National Institute of Health and Clinical Excellence [69,73-75]. Nevertheless, other treatment guidelines endorse St. John’s wort [5,48,77].

Randomized trials indicate that St. John’s wort can be efficacious and is relatively well tolerated [46]:

●A systematic review of randomized trials concluded that the efficacy of St. John’s wort was superior to placebo and comparable to standard antidepressants, and that tolerability was superior with St. John’s wort compared with standard antidepressants; however, interpretation of the results is difficult because country of origin was associated with the benefits of St. John’s wort [78].

●A meta-analysis of 27 randomized trials compared St. John’s wort with SSRIs in patients diagnosed with depressive syndromes (n = 3126), and found that improvement, response, and remission were each comparable for the two groups, whereas adverse effects were less likely to occur with St. John’s wort (relative risk 0.77, 95% CI 0.70-0.84) [79]. A subsequent meta-analysis (27 trials, 3808 patients) found similar results [80].

St. John’s wort can potentially cause serious drug-drug interactions [81]. As an example, St. John’s wort appears to induce metabolism of other drugs (eg, anticoagulants, anticonvulsants, antiretrovirals, immunosuppressants, and hormonal contraceptives) via CYP3A4 hepatic enzymes. Also, concurrent use of St. John’s wort with SSRIs can cause the serotonin syndrome [46,69]. Specific interactions of St. John’s wort with other medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Additional information about St. John’s Wort is discussed separately. (See  "Clinical use of St. John's wort".)

The United States National Center for Complementary and Integrative Health website, which is part of the National Institute of Health, also discusses St. John’s Wort, including its use for depression.

Whole body hyperthermia — Multiple randomized trials suggest that whole body heating may possibly ameliorate depression [82]:

●A randomized trial compared a single session of whole body hyperthermia with a sham condition in 29 patients with unipolar major depression who were subsequently followed for up to six weeks [83]. Neither antidepressants nor psychotherapy were allowed during the trial, and all patients were otherwise medically healthy. Whole body hyperthermia was induced with infrared lights and heating coils that raised the core body temperature to 38.5°C (101.3°F); the mean length of time required to do so was 107 minutes. Improvement was greater with whole body hyperthermia than the sham condition within one week and the benefit of active treatment persisted for six weeks. Adverse effects for the two groups were comparable.

●In an open-label, eight-week randomized trial, 36 patients with unipolar depressive syndromes were randomly assigned to hyperthermic baths or a sham control condition two times per week for two weeks [84]. Patients receiving antidepressants at baseline continued pharmacotherapy during the trial. During treatment with hyperthermic baths, patients immersed their entire bodies, except the head, in a 40°C (104°F) pool for 20 to 30 minutes. Patients were then wrapped in warm blankets with hot water bottles filled with boiling water for at least 30 minutes. The control condition consisted of exposure to green light (<400 lux) for less than 40 minutes. At week 2, after four interventions, improvement of depression was greater with active treatment. However, at week 8, improvement was comparable in the two groups.

TREATMENTS THAT DO NOT APPEAR TO BE BENEFICIAL

Medications

●**Buprenorphine**** plus samidorphan** – Buprenorphine and samidorphan each act upon opioid receptors. A meta-analysis of five trials typically lasting four to six weeks compared add-on buprenorphine plus samidorphan with placebo in patients who did not respond to an antidepressant (n>1200); the combination provided no advantage over placebo [85].

●**D-****cycloserine** – A small, six-week randomized trial in 26 patients with unipolar major depression resistant to antidepressants found that improvement was greater with add-on D-cycloserine (1000 mg/day) than placebo [86]. However, a previous trial by the same investigators in 22 treatment-resistant patients found that a smaller dose of adjunctive D-cycloserine (250 mg/day) was not beneficial [87].

●**Memantine** – A meta-analysis of three randomized trials in 92 patients with unipolar or bipolar depression found that the likelihood of response with memantine (generally 20 mg/day) or placebo, either as monotherapy or augmentation, was comparable [88].

●**Metyrapone** – The antiglucocorticoid metyrapone does not appear to help patients with treatment-resistant depression, based upon a five-week randomized trial in 143 patients treated with add-on metyrapone (500 mg twice daily) or placebo [89].

●**Minocycline** – For patients with treatment-resistant depression, add-on minocycline is not beneficial. A meta-analysis of seven randomized trials (n = 368) found that improvement with minocycline and placebo was comparable [90].

●**Pindolol** – Although the combination of pindolol plus an antidepressant has demonstrated efficacy as initial treatment for major depression, the benefits appear to wane or disappear. Two separate meta-analyses of randomized trials compared pindolol with placebo in patients with unipolar major depression who were treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; total n = 889 patients) [91,92]. Both meta-analyses found that within two weeks, response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was substantially more likely with adjunctive pindolol than placebo. However, within six weeks, the advantage of pindolol in one meta-analysis was marginal [91] and in the other study had disappeared [92].

●**Pioglitazone** – A meta-analysis of two randomized trials in 77 patients with unipolar major depression found that the benefit of antidepressants plus add-on treatment with pioglitazone or placebo was comparable [14].

●**Riluzole**** **– An eight-week randomized trial in 104 patients with treatment-resistant depression found that improvement with antidepressants plus adjunctive riluzole (50 mg twice daily) or placebo was comparable [93].

●**Testosterone**

•**Males** – For depressed men who do not have hypogonadism, it appears that exogenous testosterone is not beneficial [94]. A meta-analysis of two randomized trials (n = 103 depressed, eugonadal men) compared intramuscular testosterone with placebo and found that active treatment was not beneficial [95].

In a subsequent meta-analysis of 27 randomized trials that compared testosterone with placebo in 1890 males with depression, improvement was greater with testosterone [96]. Nevertheless, some experts concluded that the results did not support using testosterone to treat unipolar depression, based upon the following methodologic problems [94]:

-Many of the patients entered the trials without depressive disorders such as unipolar major depression or persistent depressive disorder (dysthymia). In addition, the heterogenous patient population included males with a variety of general medical conditions, including hypogonadism.

-Risk of bias in the underlying trials was high or not clear.

-The clinical benefit of testosterone in the meta-analysis was small and may not have been clinically meaningful.

-The long-term safety of testosterone is unknown.

In males with hypogonadism, it is not known whether testosterone improves unipolar major depression [94]. (See  "Testosterone treatment of male hypogonadism", section on 'Mood and cognition'.)

•**Females** – Testosterone does not appear to be beneficial for females with treatment-resistant depression. An eight-week randomized trial compared add-on, low-dose testosterone cream (mean 12 mg/day) with placebo in female patients with treatment-resistant unipolar major depression (n = 101); response was nearly the same in both groups (approximately 48 percent) [97].

Complementary and alternative treatments

●**Cannabis** – For treatment-refractory depression, we suggest that patients avoid using plant-based and pharmaceutical cannabinoids due to the lack of any apparent benefit and the potential for adverse effects and harms.

Evidence indicating that cannabis is not helpful for depression includes a systematic review and meta-analysis of 12 randomized trials that compared adjuvant cannabinoids with placebo in 1656 patients with depressive syndromes [98]. The primary indication in each trial was a general medical disorder, such as chronic noncancer pain or multiple sclerosis, with depression as a secondary indication. Active treatment in nearly all trials consisted of pharmaceutical grade delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in the form of dronabinol, nabilone, or nabiximols. During treatment that generally lasted 4 to 12 weeks, improvement of depression was comparable with cannabinoids and placebo.

The same review also examined the adverse effects of adjunctive cannabinoids in patients with symptoms of depression, anxiety, attention deficit hyperactivity disorder, or posttraumatic stress disorder [98]. A meta-analysis of 10 trials (n = 1495 patients) found that adverse events were two times more likely to occur with cannabinoids than placebo (odds ratio 2.0, 95% CI 1.2-3.3). In addition, a meta-analysis of 11 trials (n = 1621 patients) showed that discontinuation of treatment due to adverse events was nearly three times more likely with add-on cannabinoids (odds ratio 2.8, 95% CI 1.6-4.9).

The risk of harm from using cannabis in patients with depression led The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine to issue a report in 2017, which concluded that cannabis use is associated with an increased incidence of suicide attempts and deaths [99]. The following year, the American Psychiatric Association formally opposed the use of cannabis as medicine, due in part to the risks of cannabis in patients with unipolar major depression, including increased rates of suicide attempts [100]. A 2022 practice guideline from the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments recommends not using cannabis to treat depression because it is associated with a worse course of illness and poorer functioning, including increased suicidal ideation [101].

Additional information about the adverse consequences of cannabis use are discussed in separately. (See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects".)

●**Folate** – Two meta-analyses of randomized trials (n = 657 and 671) indicate that add-on folate (folic acid), at a dose of (0.5 to 10 mg per day), is not useful for treatment-resistant depression [47,63]. In addition, other studies of folate have raised safety concerns, including masked B12 deficiency [102].

Additional information about folate is available from the United States National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements and MedlinePlus.

●**Inositol** – A meta-analysis of two randomized trials lasting four weeks in 78 patients receiving SSRIs for unipolar major depression found that the benefits of add-on inositol (12 mg/day) and placebo was comparable [103].

●**Magnesium** – In a meta-analysis of eight randomized trials in 538 patients with depressive syndromes who were treated for 1 to 12 weeks with magnesium (225 to 4000 mg/day) or placebo, improvement was comparable [104].

●**Rhodiola** – Evidence regarding the efficacy of the herb *Rhodiola rosea* in depressed patients is mixed. In a 12-week trial that evaluated adjunctive Rhodiola, 98 patients with mild to moderate unipolar major depression were each treated with sertraline (dose not specified) and randomly assigned to adjunctive Rhodiola 0.3 g/day, Rhodiola 0.6 g/day, or placebo [105]. Improvement of depression was greater with each dose of adjunctive Rhodiola than placebo, and Rhodiola was well tolerated.

In two monotherapy trials that compared Rhodiola with placebo for depression, the results were inconsistent. A six-week trial in 89 patients found that Rhodiola 340 mg/day and Rhodiola 680 mg/day were each more efficacious than placebo [106]. By contrast, a 12-week trial in 38 patients found that improvement with Rhodiola 340 mg/day and placebo was comparable [107].

General information about Rhodiola is available from the United States National Center for Complementary and Integrative Health.

●**Sarcosine** – Sarcosine (also known as N-methylglycine) is derived from the amino acid glycine [108]. A six-week randomized trial compared sarcosine (mean dose 900 mg per day) with citalopram (mean dose 27 mg per day) in 40 patients with unipolar major depression [109]. Remission occurred in more patients who received sarcosine than citalopram (65 versus 5 percent), and the most common side effects of sarcosine were nausea and sedation. However, problems with the study include the relatively low dose of citalopram, a high rate of attrition, and a remission rate with citalopram that was substantially lower than is typically observed [110].

●**Vitamins** – Multiple randomized trials indicate that vitamins do not increase the benefits of antidepressants for the initial treatment of unipolar major depression:

•A 52-week trial compared citalopram (20 to 40 mg/day) plus vitamin B12 (0.5 mg/day), folic acid (2 mg/day), and vitamin B6 (25 mg/day) with citalopram plus placebo in 146 patients [111]. Remission after 12 weeks was nearly identical for vitamins and placebo (78 and 79 percent).

•A 12-week trial compared thiamine (vitamin B1, 300 mg/day) with placebo in 51 inpatients treated with fluoxetine (20 mg/day) [112]. Although improvement at week 6 was greater with thiamine than placebo, at week 12 improvement was comparable for the two groups.

●**Zinc** – Zinc is an essential trace mineral that has been examined in poorly conducted studies of unipolar depression [58]. A meta-analysis of three small randomized trials, lasting 6 to 12 weeks, compared an antidepressant plus zinc (25 mg/day) with an antidepressant plus placebo in 104 patients with unipolar major depression [66]. Improvement was greater in patients who received zinc than placebo, and the clinical benefit was moderate to large. However, attrition was high in each study, and each trial used a completer (per protocol) analysis rather than an intent to treat analysis.

Additional information about zinc is discussed separately. (See  "Overview of dietary trace elements", section on 'Zinc'.)

Further information about zinc is reviewed on the United States National Institutes of Health: Office of Dietary Supplements website.

MEDICATIONS THAT CAN HELP IN RELATED CONDITIONS —

Although the following medications have failed to demonstrate efficacy for unipolar major depression, they can be efficacious for related conditions and thus may play an adjunctive role for depression.

●**Buspirone** – Two randomized trials (n = 119 and 102) compared buspirone with placebo as augmentation in patients who did not respond to initial treatment of major depression with a selective serotonin reuptake inhibitor; response with adjunctive buspirone and placebo were comparable [113,114]. However, given buspirone’s efficacy in generalized anxiety disorder, which is frequently comorbid with depression, it may play an adjunctive role in some patients with major depression.

●**Lamotrigine** – Lamotrigine has yielded negative results for unipolar major depression in randomized trials:

•Three trials (total n>900 patients) that compared lamotrigine monotherapy (≤200 mg per day) with placebo for up to eight weeks found no benefit for lamotrigine [115].

•In two trials for treatment-resistant, unipolar major depression (total n = 130), add-on lamotrigine was no more effective than placebo [116,117].

Despite these negative data, some clinicians observe benefits from lamotrigine in unipolar depressed patients. Whether this reflects a placebo response or the presence of a small subgroup of responsive patients is unknown. Lamotrigine’s efficacy in bipolar disorder, especially in preventing and possibly treating acute bipolar depression, may be related to the occasional efficacy of lamotrigine in unipolar depressed patients.

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (The Basics)" and  "Patient education: Depression in adults – Discharge instructions (The Basics)" and  "Patient education: When you have depression and another health problem (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Depression treatment options for adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Electroconvulsive therapy (ECT) (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Overview** – Many nonstandard therapies that have been investigated for treating unipolar major depression are typically not used due to limited evidence of their efficacy, safety, and tolerability. In some cases, the treatments lack regulatory approval, are available only through a research protocol, or are conceptualized as complementary and alternative therapies. Nevertheless, for depressive episodes that are resistant to many treatments, investigational and nonstandard approaches may be warranted, instead of pursuing further trials with standard treatments that may be futile. (See 'Overview' above.)

●**Treatments that may be beneficial** – Based upon randomized trials, several investigational and nonstandard treatments may be beneficial, including medications such as botulinum toxin, celecoxib, cytokine inhibitors, and zuranolone. In addition, complementary and alternative therapies that may be effective include omega-3 fatty acids, probiotics, and the folate derivatives methylfolate and S-adenosyl methionine. (See 'Treatments that may be beneficial' above.)

●**Treatments that do not appear to be beneficial** – Treatments that do not appear to be beneficial include pharmacotherapies such as buprenorphine plus samidorphan, pindolol, and testosterone, as well as complementary and alternative therapies such as folate, magnesium, and sarcosine. (See 'Treatments that do not appear to be beneficial' above.)

In addition, for patients with treatment-resistant depression, we recommend** not** prescribing cannabis because of its lack of benefit and potential adverse effects and serious harms (Grade 1B). (See 'Complementary and alternative treatments' above.)

ACKNOWLEDGMENTS —

The UpToDate editorial staff acknowledges Paul Ciechanowski, MD, and Wayne Katon, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Solomon DA, Keller MB, Leon AC, et al. Multiple recurrences of major depressive disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:229.
* McAllister-Williams RH, Christmas DMB, Cleare AJ, et al. Multiple-therapy-resistant major depressive disorder: a clinically important concept. Br J Psychiatry 2018; 212:274.
* Sarris J, Ravindran A, Yatham LN, et al. Clinician guidelines for the treatment of psychiatric disorders with nutraceuticals and phytoceuticals: The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Taskforce. World J Biol Psychiatry 2022; 23:424.
* National Center for Complementary and Integrative Health. https://nccih.nih.gov/ (Accessed on September 25, 2019).
* Asher GN, Gerkin J, Gaynes BN. Complementary Therapies for Mental Health Disorders. Med Clin North Am 2017; 101:847.
* Kessler RC, Soukup J, Davis RB, et al. The use of complementary and alternative therapies to treat anxiety and depression in the United States. Am J Psychiatry 2001; 158:289.
* Finzi E, Rosenthal NE. Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Psychiatr Res 2014; 52:1.
* Wollmer MA, de Boer C, Kalak N, et al. Facing depression with botulinum toxin: a randomized controlled trial. J Psychiatr Res 2012; 46:574.
* Magid M, Finzi E, Kruger TH, et al. Treating depression with botulinum toxin: a pooled analysis of randomized controlled trials. Pharmacopsychiatry 2015; 48:205.
* Na KS, Lee KJ, Lee JS, et al. Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 48:79.
* Faridhosseini F, Sadeghi R, Farid L, Pourgholami M. Celecoxib: a new augmentation strategy for depressive mood episodes. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Hum Psychopharmacol 2014; 29:216.
* Köhler-Forsberg O, N Lydholm C, Hjorthøj C, et al. Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder or depressive symptoms: meta-analysis of clinical trials. Acta Psychiatr Scand 2019; 139:404.
* Köhler O, Benros ME, Nordentoft M, et al. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Psychiatry 2014; 71:1381.
* Miller AH, Pariante CM. Trial failures of anti-inflammatory drugs in depression. Lancet Psychiatry 2020; 7:837.
* Köhler-Forsberg O, Cusin C, Nierenberg AA. Evolving Issues in the Treatment of Depression. JAMA 2019; 321:2401.
* Rech P, Custodio RM, Rodrigues Uggioni ML, et al. Use of nitrous oxide in the treatment of major depressive disorder and treatment-resistant major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis nitrous oxide in depressive disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2024; 129:110869.
* Myles PS, Kulkarni J, Kasza J, et al. Antidepressant Effects of Nitrous Oxide in Major Depressive Disorder: A Phase 2b Randomized Clinical Trial. Biol Psychiatry Glob Open Sci 2025; 5:100504.
* Yehuda R, Lehrner A. Psychedelic Therapy-A New Paradigm of Care for Mental Health. JAMA 2023; 330:813.
* Nutt D, Carhart-Harris R. The Current Status of Psychedelics in Psychiatry. JAMA Psychiatry 2021; 78:121.
* Mithoefer MC, Grob CS, Brewerton TD. Novel psychopharmacological therapies for psychiatric disorders: psilocybin and MDMA. Lancet Psychiatry 2016; 3:481.
* Rosenblat JD, Husain MI, Lee Y, et al. The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Report: Serotonergic Psychedelic Treatments for Major Depressive Disorder. Can J Psychiatry 2023; 68:5.
* Goodwin GM, Malievskaia E, Fonzo GA, Nemeroff CB. Must Psilocybin Always "Assist Psychotherapy"? Am J Psychiatry 2024; 181:20.
* Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression. N Engl J Med 2021; 384:1402.
* Davis AK, Barrett FS, May DG, et al. Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2021; 78:481.
* Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med 2022; 387:1637.
* Raison CL, Sanacora G, Woolley J, et al. Single-Dose Psilocybin Treatment for Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 330:843.
* Swieczkowski D, Kwaśny A, Pruc M, et al. Efficacy and safety of psilocybin in the treatment of Major Depressive Disorder (MDD): A dose-response network meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Psychiatry Res 2025; 344:116337.
* Australian Government. Department of Health and Aged Care. Therapeutic Goods Administration. https://www.tga.gov.au/products/unapproved-therapeutic-goods/mdma-and-psilocybin (Accessed on August 21, 2023).
* Chauhan S, Tiwari A, Verma A, et al. Exploring the Potential of Saffron as a Therapeutic Agent in Depression Treatment: A Comparative Review. Yale J Biol Med 2024; 97:365.
* Shafiee A, Jafarabady K, Seighali N, et al. Effect of Saffron Versus Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Treatment of Depression and Anxiety: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Nutr Rev 2025; 83:e751.
* Jaffe RJ, Novakovic V, Peselow ED. Scopolamine as an antidepressant: a systematic review. Clin Neuropharmacol 2013; 36:24.
* Furey ML, Zarate CA Jr. Pulsed intravenous administration of scopolamine produces rapid antidepressant effects and modest side effects. J Clin Psychiatry 2013; 74:850.
* Khajavi D, Farokhnia M, Modabbernia A, et al. Oral scopolamine augmentation in moderate to severe major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2012; 73:1428.
* Köhler O, Gasse C, Petersen L, et al. The Effect of Concomitant Treatment With SSRIs and Statins: A Population-Based Study. Am J Psychiatry 2016; 173:807.
* Salagre E, Fernandes BS, Dodd S, et al. Statins for the treatment of depression: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Affect Disord 2016; 200:235.
* Yatham MS, Yatham KS, Ravindran AV, Sullivan F. Do statins have an effect on depressive symptoms? A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2019; 257:55.
* Aldossary KM, Ali LS, Abdallah MS, et al. Effect of a high dose atorvastatin as added-on therapy on symptoms and serum AMPK/NLRP3 inflammasome and IL-6/STAT3 axes in patients with major depressive disorder: randomized controlled clinical study. Front Pharmacol 2024; 15:1381523.
* Otte C, Chae WR, Dogan DY, et al. Simvastatin as Add-On Treatment to Escitalopram in Patients With Major Depression and Obesity: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2025; 82:759.
* Ahmad A, Awan AR, Nadeem N, et al. Zuranolone for treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Front Neurosci 2024; 18:1361692.
* Veronese N, Stubbs B, Solmi M, et al. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosom Med 2018; 80:154.
* Humpston C, Benedetti F, Serfaty M, et al. Chronotherapy for the rapid treatment of depression: A meta-analysis. J Affect Disord 2020; 261:91.
* Lyoo IK, Yoon S, Kim TS, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of oral creatine monohydrate augmentation for enhanced response to a selective serotonin reuptake inhibitor in women with major depressive disorder. Am J Psychiatry 2012; 169:937.
* Sherpa NN, De Giorgi R, Ostinelli EG, et al. Efficacy and safety profile of oral creatine monohydrate in add-on to cognitive-behavioural therapy in depression: An 8-week pilot, double-blind, randomised, placebo-controlled feasibility and exploratory trial in an under-resourced area. Eur Neuropsychopharmacol 2025; 90:28.
* Bobo WV, Shelton RC. Treatment of depression. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, 5th ed, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, 2017. p.1151.
* Roberts E, Carter B, Young AH. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2018; 32:377.
* Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* McIntyre RS, Suppes T, Tandon R, Ostacher M. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* Galizia I, Oldani L, Macritchie K, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 10:CD011286.
* Papakostas GI, Mischoulon D, Shyu I, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Psychiatry 2010; 167:942.
* Mischoulon D, Price LH, Carpenter LL, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) versus escitalopram in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2014; 75:370.
* Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri T, et al. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research. J Clin Psychiatry 2017; 78:e656.
* Cao ZY, Liu YZ, Li JM, et al. Glycyrrhizic acid as an adjunctive treatment for depression through anti-inflammation: A randomized placebo-controlled clinical trial. J Affect Disord 2020; 265:247.
* Janakiramaiah N, Gangadhar BN, Naga Venkatesha Murthy PJ, et al. Antidepressant efficacy of Sudarshan Kriya Yoga (SKY) in melancholia: a randomized comparison with electroconvulsive therapy (ECT) and imipramine. J Affect Disord 2000; 57:255.
* Sharma A, Barrett MS, Cucchiara AJ, et al. A Breathing-Based Meditation Intervention for Patients With Major Depressive Disorder Following Inadequate Response to Antidepressants: A Randomized Pilot Study. J Clin Psychiatry 2017; 78:e59.
* Aalbers S, Fusar-Poli L, Freeman RE, et al. Music therapy for depression. Cochrane Database Syst Rev 2017; 11:CD004517.
* Firth J, Teasdale SB, Allott K, et al. The efficacy and safety of nutrient supplements in the treatment of mental disorders: a meta-review of meta-analyses of randomized controlled trials. World Psychiatry 2019; 18:308.
* Berk M, Dean OM, Cotton SM, et al. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2014; 75:628.
* Guu TW, Mischoulon D, Sarris J, et al. A multi-national, multi-disciplinary Delphi consensus study on using omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) for the treatment of major depressive disorder. J Affect Disord 2020; 265:233.
* Guu TW, Mischoulon D, Sarris J, et al. International Society for Nutritional Psychiatry Research Practice Guidelines for Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Major Depressive Disorder. Psychother Psychosom 2019; 88:263.
* Ravindran AV, Balneaves LG, Faulkner G, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 5. Complementary and Alternative Medicine Treatments. Can J Psychiatry 2016; 61:576.
* Sarris J, Murphy J, Mischoulon D, et al. Adjunctive Nutraceuticals for Depression: A Systematic Review and Meta-Analyses. Am J Psychiatry 2016; 173:575.
* Kong L, Zhang Q, Wang H, et al. Exploration of the optimized portrait of omega-3 polyunsaturated fatty acids in treating depression: A meta-analysis of randomized-controlled trials. J Affect Disord 2025; 379:489.
* Mocking RJ, Harmsen I, Assies J, et al. Meta-analysis and meta-regression of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for major depressive disorder. Transl Psychiatry 2016; 6:e756.
* Schefft C, Kilarski LL, Bschor T, Köhler S. Efficacy of adding nutritional supplements in unipolar depression: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:1090.
* Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR, et al. Efficacy of omega-3 highly unsaturated fatty acids in the treatment of depression. Br J Psychiatry 2016; 209:192.
* Grosso G, Pajak A, Marventano S, et al. Role of omega-3 fatty acids in the treatment of depressive disorders: a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One 2014; 9:e96905.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7.
* Zhao S, Liang S, Tao J, et al. Probiotics for adults with major depressive disorder compared with antidepressants: a systematic review and network meta-analysis. Nutr Rev 2025; 83:72.
* Pan B, Pan Y, Huang YS, et al. Efficacy and safety of gut microbiome-targeted treatment in patients with depression: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2025; 25:64.
* Yang Y, Yang L, Wan M, et al. Assessment of optimal combinations of therapeutic probiotics for depression, anxiety, and stress. Psychol Med 2024; 54:2547.
* American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, Third Edition, 2010. http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (Accessed on April 17, 2012).
* American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition. Am J Psychiatry 2010; 167 (supplement):1.
* NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline 222 (ng222). Published June 29, 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Accessed on May 05, 2023).
* Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. Depression and anxiety disorders. In: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, Fourteenth Edition, John Wiley & Sons Ltd, West Sussex, UK 2021. p.305.
* VA/DoD Clinical Practice Guideline. The Management of Major Depressive Disorder. 2022. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.
* Linde K, Berner MM, Kriston L. St John's wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2008; :CD000448.
* Cui YH, Zheng Y. A meta-analysis on the efficacy and safety of St John's wort extract in depression therapy in comparison with selective serotonin reuptake inhibitors in adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:1715.
* Ng QX, Venkatanarayanan N, Ho CY. Clinical use of Hypericum perforatum (St John's wort) in depression: A meta-analysis. J Affect Disord 2017; 210:211.
* NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Implanted vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression. Interventional procedures guidance [IPG679]. Published August 12, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679 (Accessed on May 03, 2023).
* Hanusch KU, Janssen CH, Billheimer D, et al. Whole-body hyperthermia for the treatment of major depression: associations with thermoregulatory cooling. Am J Psychiatry 2013; 170:802.
* Janssen CW, Lowry CA, Mehl MR, et al. Whole-Body Hyperthermia for the Treatment of Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2016; 73:789.
* Naumann J, Grebe J, Kaifel S, et al. Effects of hyperthermic baths on depression, sleep and heart rate variability in patients with depressive disorder: a randomized clinical pilot trial. BMC Complement Altern Med 2017; 17:172.
* Dinoff A, Lynch ST, Sekhri N, Klepacz L. A meta-analysis of the potential antidepressant effects of buprenorphine versus placebo as an adjunctive pharmacotherapy for treatment-resistant depression. J Affect Disord 2020; 271:91.
* Heresco-Levy U, Gelfin G, Bloch B, et al. A randomized add-on trial of high-dose D-cycloserine for treatment-resistant depression. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16:501.
* Heresco-Levy U, Javitt DC, Gelfin Y, et al. Controlled trial of D-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder. J Affect Disord 2006; 93:239.
* Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* McAllister-Williams RH, Anderson IM, Finkelmeyer A, et al. Antidepressant augmentation with metyrapone for treatment-resistant depression (the ADD study): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Psychiatry 2016; 3:117.
* Huang H, Zou Z, Chen B. Efficacy of Minocycline in Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Neuropharmacol 2025; 48:1.
* Portella MJ, de Diego-Adeliño J, Ballesteros J, et al. Can we really accelerate and enhance the selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant effect? A randomized clinical trial and a meta-analysis of pindolol in nonresistant depression. J Clin Psychiatry 2011; 72:962.
* Whale R, Terao T, Cowen P, et al. Pindolol augmentation of serotonin reuptake inhibitors for the treatment of depressive disorder: a systematic review. J Psychopharmacol 2010; 24:513.
* Mathew SJ, Gueorguieva R, Brandt C, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Sequential Parallel Comparison Design Trial of Adjunctive Riluzole for Treatment-Resistant Major Depressive Disorder. Neuropsychopharmacology 2017; 42:2567.
* Bhasin S, Seidman S. Testosterone Treatment of Depressive Disorders in Men: Too Much Smoke, Not Enough High-Quality Evidence. JAMA Psychiatry 2019; 76:9.
* Zarrouf FA, Artz S, Griffith J, et al. Testosterone and depression: systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Pract 2009; 15:289.
* Walther A, Breidenstein J, Miller R. Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2019; 76:31.
* Dichtel LE, Carpenter LL, Nyer M, et al. Low-Dose Testosterone Augmentation for Antidepressant-Resistant Major Depressive Disorder in Women: An 8-Week Randomized Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2020; 177:965.
* Black N, Stockings E, Campbell G, et al. Cannabinoids for the treatment of mental disorders and symptoms of mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry 2019; 6:995.
* The National Academies of Science, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. 2017. https://www.nap.edu/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state (Accessed on May 10, 2021).
* Council on Addictions, American Psychiatric Association. Resource Document on Opposition to Cannabis as Medicine. October, 2018. https://www.psychiatry.org (Accessed on May 10, 2021).
* Tourjman SV, Buck G, Jutras-Aswad D, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Report: A Systematic Review and Recommendations of Cannabis use in Bipolar Disorder and Major Depressive Disorder. Can J Psychiatry 2023; 68:299.
* Nelson JC. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. Am J Psychiatry 2012; 169:1223.
* Mukai T, Kishi T, Matsuda Y, Iwata N. A meta-analysis of inositol for depression and anxiety disorders. Hum Psychopharmacol 2014; 29:55.
* Phelan D, Molero P, Martínez-González MA, Molendijk M. Magnesium and mood disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open 2018; 4:167.
* Gao L, Wu C, Liao Y, Wang J. Antidepressants effects of Rhodiola capsule combined with sertraline for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. J Affect Disord 2020; 265:99.
* Darbinyan V, Aslanyan G, Amroyan E, et al. Clinical trial of Rhodiola rosea L. extract SHR-5 in the treatment of mild to moderate depression. Nord J Psychiatry 2007; 61:343.
* Mao JJ, Xie SX, Zee J, et al. Rhodiola rosea versus sertraline for major depressive disorder: A randomized placebo-controlled trial. Phytomedicine 2015; 22:394.
* Lin JC, Chan MH, Lee MY, et al. N,N-dimethylglycine differentially modulates psychotomimetic and antidepressant-like effects of ketamine in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016; 71:7.
* Huang CC, Wei IH, Huang CL, et al. Inhibition of glycine transporter-I as a novel mechanism for the treatment of depression. Biol Psychiatry 2013; 74:734.
* Mathew SJ. Glycine transporter-I inhibitors: a new class of antidepressant? Biol Psychiatry 2013; 74:710.
* Almeida OP, Ford AH, Hirani V, et al. B vitamins to enhance treatment response to antidepressants in middle-aged and older adults: results from the B-VITAGE randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 2014; 205:450.
* Ghaleiha A, Davari H, Jahangard L, et al. Adjuvant thiamine improved standard treatment in patients with major depressive disorder: results from a randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2016; 266:695.
* Landén M, Björling G, Agren H, Fahlén T. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of buspirone in combination with an SSRI in patients with treatment-refractory depression. J Clin Psychiatry 1998; 59:664.
* Appelberg BG, Syvälahti EK, Koskinen TE, et al. Patients with severe depression may benefit from buspirone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: results from a placebo-controlled, randomized, double-blind, placebo wash-in study. J Clin Psychiatry 2001; 62:448.
* Amann B, Born C, Crespo JM, et al. Lamotrigine: when and where does it act in affective disorders? A systematic review. J Psychopharmacol 2011; 25:1289.
* Santos MA, Rocha FL, Hara C. Efficacy and safety of antidepressant augmentation with lamotrigine in patients with treatment-resistant depression: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2008; 10:187.
* Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. A double-blind placebo-controlled trial of lamotrigine as an antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar depression. J Clin Psychiatry 2011; 72:1405.Topic 90155 Version 42.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Депрессия у взрослых — клинические особенности и диаг]]

  - [[Депрессия у взрослых — общие принципы и прогноз]]